自体胸腺类器官支持功能性T细胞的成熟，并增强携带黑色素瘤异种移植的人源化小鼠的抗肿瘤免疫力 开放获取

《Cancer Research Communications》：Autologous thymic organoids support functional T-cell education and enhance antitumor immunity in humanized mice with melanoma xenografts Open Access

本研究通过将患者外周血单核细胞重编程为诱导多能干细胞，成功构建出携带患者胸腺组织的人源化小鼠模型（mHMTA）。该模型中，胸腺器官oid（sTOs）表达了胸腺标志物并促进双阳性T细胞发育，显著抑制了黑素瘤移植后的肿瘤生长，同时发现7个候选新抗原，为免疫治疗研究提供了新工具。

　　

摘要

人源化小鼠（mHM）的一个根本性限制在于，由于缺乏胸腺T细胞的发育，其免疫系统与植入肿瘤之间的相互作用效率较低。我们利用患者的外周血单核细胞（PBMCs）重编程为诱导多能干细胞（iPSCs），进而生成干细胞衍生的胸腺类器官（sTOs），从而创建了一个包含患者匹配的胸腺组织和肿瘤组织的模型。将这些sTOs植入经过胸腺切除处理的小鼠体内，并进一步植入患者自身的黑色素瘤组织（自体移植，即mHMTA），结果显示sTOs表达了胸腺组织特异性标志物EPCAM、KRT5和KRT8，并含有正在发育的双阳性T细胞。与mHM相比，mHMTA小鼠的脾脏中活化HLA-DR+ T细胞数量更多。mHMTA小鼠的肿瘤生长速度明显较慢，肿瘤体积和存活的黑色素瘤细胞数量也显著减少，这可能与mHMTA小鼠体内活化T细胞数量的增加有关。通过对肿瘤进行全外显子组测序并分析肿瘤内的异质性，我们发现了7个在mHMTA模型中被选择的候选新抗原，表明这种模型能够更有效地识别新抗原并驱动T细胞清除肿瘤。本研究展示了生成具有患者特异性胸腺组织的小鼠的可行性，为免疫学和免疫疗法的发展提供了有前景的新工具。