表观遗传调控、肿瘤内微生物群与早发性结直肠癌的免疫机制 开放获取

《Cancer Research Communications》：Epigenetic Modulation, Intra-tumoral Microbiome and Immunity in Early Onset Colorectal Cancer Open Access

年轻结直肠癌（EOCRC）发病率上升，本研究通过TCGA和ORIEN数据发现，EOCRC患者DNA甲基化年龄比平均发病年龄CRC（AOCRC）早12年（基于三种表观遗传时钟），涉及神经递质、G蛋白偶联受体等基因通路差异。肿瘤内微生物群无显著差异，但微生物与免疫系统的正相关性在EOCRC中更强，提示表观遗传调控和加速衰老可能在其发生中起关键作用。

　　

摘要

年轻成年人（诊断时年龄小于50岁）中结直肠癌（CRC）的发病率正在迅速上升。尽管约20%的早发性（EO）CRC病例是由种系突变引起的，但大多数EOCRC病例的病因仍不明确。非遗传因素，如环境暴露和生活方式改变，可能与散发性EOCRC发病率的增加直接相关。我们推测这些因素可能表现为表观基因组、微生物组和免疫组的改变。我们利用癌症基因组图谱（TCGA）分析了EOCRC的DNA甲基化特征，并测量了其DNA甲基化年龄。此外，我们从TCGA和肿瘤研究信息交换网络（ORIEN）数据集中仔细鉴定了肿瘤内的微生物，并将这些微生物与EOCRC中的免疫细胞丰度进行了关联。通过使用三种不同的表观遗传时钟，我们发现EOCRC组的DNA甲基化年龄比平均发病年龄（AOCRC）组老12年。与基因表达相关的差异性甲基化位点包括神经元中的CREB信号通路、G蛋白偶联受体信号通路、吞噬体形成和S100家族信号通路。这些差异在TCGA和ORIEN的基因表达数据中得到了验证。在比较EOCRC和AOCRC的肿瘤内微生物时，未观察到一致性的差异。有趣的是，最丰富的微生物在EOCRC和AOCRC肿瘤中的免疫系统相互作用存在差异，表现为EOCRC中这种相互作用更多、更显著且呈正相关。这些数据表明，表观遗传调控和加速衰老可能在EOCRC的发展中起着关键作用。