P21阳性的衰老基质细胞会促进前列腺癌的免疫抑制和病情进展，而这种影响可以通过清除衰老细胞（senolytic therapy）来逆转 现已可供购买

细胞衰老通过分泌表型（SASP）促进慢性炎症和免疫抑制，推动癌症进展。研究显示前列腺癌中p16+和p21+衰老细胞在恶性进程中持续积累并关联免疫抑制。单细胞测序揭示p21+非肿瘤细胞和基质细胞是SASP主要来源者。清除p21+基质衰老细胞可逆转免疫抑制并抑制肿瘤生长。靶向BCL-xL或p21可增强PD-1免疫检查点抑制剂疗效。这些发现表明靶向p21+基质衰老细胞可通过激活抗肿瘤免疫和增强免疫治疗来改善前列腺癌预后。

　　

摘要

细胞衰老是一种公认的肿瘤抑制机制，表现为细胞周期的停滞。然而，通过衰老相关分泌表型（SASP）引发的慢性炎症可能会促进免疫抑制并加速癌症进展。利用前列腺癌患者样本和小鼠模型，我们发现p16+和p21+衰老细胞在癌症恶性进展过程中不断积累，并与免疫抑制相关。单细胞测序显示，p16和p21标记了不同类型的上皮细胞和基质细胞中的衰老群体，其中p21+非肿瘤细胞表达最高的SASP（衰老相关分泌因子）。清除p21+基质细胞可以阻断SASP反应，从而逆转免疫抑制并减缓肿瘤生长。使用BCL-xL抑制剂治疗能够清除p21+基质衰老细胞，重新激活抗肿瘤CD8+ T细胞免疫，抑制小鼠体内的前列腺肿瘤进展。在临床前前列腺癌模型中，抑制BCL-xL或p21也能增强抗PD-1免疫疗法的效果。我们的研究结果表明，靶向p21+衰老基质细胞可以通过激活抗肿瘤免疫和改善免疫治疗效果，为晚期前列腺癌的治疗带来益处。