线粒体活性氧（ROS）通过抑制蛋白质合成促进骨质疏松症中的脂肪生成分化

《The FASEB Journal》：Mitochondrial ROS Drive Adipogenic Differentiation in Osteoporosis by Suppressing Protein Synthesis

mtROS通过抑制蛋白质合成导致氨基酸积累和氨生成，激活SREBP1促进骨髓脂肪堆积，加重骨质疏松。靶向清除mtROS的药物Mito-TEMPO有效改善骨密度和脂肪堆积，揭示mtROS调控脂肪生成的关键机制。

　　

摘要

骨质疏松症（OP）是一种导致骨骼代谢紊乱的疾病，每年全球约有350万人因此致残。虽然骨脂肪失衡是骨质疏松症发病机制的标志性特征，但其上游的分子触发因素仍不清楚。在本研究中，我们发现线粒体活性氧（mtROS）是调节骨质疏松症中脂肪生成的关键因素。我们观察到从骨质疏松症小鼠中分离出的骨髓间充质干细胞（BMSCs）中mtROS的积累与脂滴形成同时发生。为了阐明mtROS与脂滴稳态之间的机制相互作用，我们建立了四种mtROS调节细胞模型：通过Antimycin A和MitoParaquat（MitoPQ）药物诱导mtROS的产生，通过siRNA介导敲低leucine-tRNA-synthetase-2（Lars2）基因来抑制mtROS的产生，以及使用Mito-TEMPO进行线粒体抗氧化干预。除了这些靶向方法外，我们还通过过氧化氢（H₂O₂）诱导ROS升高和谷胱甘肽（GSH）介导的氧化应激降低来评估细胞内的ROS变化。从机制上看，过量的mtROS通过抑制核糖体蛋白S6的磷酸化，干扰了全局蛋白质合成，从而限制了氨基酸向新多肽组装的流动。氨基酸的过量产生增加了其关键分解产物氨的生成。这种氨的积累进一步激活了脂肪生成转录因子SREBP1，促进了脂肪生成。在卵巢切除的小鼠中，使用Mito-TEMPO药物清除mtROS不仅减少了骨髓中的脂肪含量，还显著改善了小梁骨的结构，这一点通过Micro-CT和动态组织形态测量得到证实。我们的发现揭示了一个新的mtROS-蛋白质合成-氨-SREBP1轴，该轴驱动了骨质疏松症中的病理性脂肪生成，突显了mtROS清除在骨质疏松症治疗中的潜在应用价值。

图形摘要

骨髓间充质干细胞中mtROS的过量产生会降低细胞蛋白质合成，导致氨基酸积累和氨生成增加。升高的氨水平会激活SREBP1并使其转移到细胞核内，从而促进BMSCs的脂肪生成分化。mtROS清除剂Mito-TEMPO有效改善了骨质疏松症模型中的脂肪生成分化和脂质积累（示意图由Biorender制作）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。