裸露的角质层对于果蝇翅膀的发育至关重要，其作用超出了Wingless信号通路的作用范围

《FEBS Open Bio》：Naked cuticle is essential for Drosophila wing development beyond Wingless signaling

果蝇翅膀发育中Nkd基因通过调控Wnt、Hippo、Notch等多信号通路交叉对话，影响组织形态和基因表达谱，并揭示其在人类癌症中的潜在治疗靶点。

　　在本研究中，我们探讨了Nkd蛋白在果蝇翅膀发育中的复杂功能。Nkd（naked cuticle）基因在果蝇中具有高度保守性，并在多个生物模型系统中得到了广泛研究。该基因在果蝇发育过程中起着关键作用，尤其是在Wingless信号通路的调控中。Nkd蛋白作为负反馈调节因子，能够影响Wingless信号的强度，从而对翅膀形态和发育过程产生深远影响。

研究发现，Nkd蛋白的表达依赖于Wingless信号，且其调控区域能够招募Wg依赖的TCF蛋白，这表明Nkd是Wingless信号通路的直接靶基因。此外，Nkd的细胞定位受到特定结构域的调控，例如Dsh（Dishevelled）结合区域和两个潜在的核定位信号（NLS）。这些结构域的缺失或突变会导致Nkd在细胞内的分布发生变化，从而影响其功能。例如，当Dsh结合区域被删除时，Nkd主要分布在细胞核内，而当NLS被破坏时，其定位则偏向细胞质。这表明Nkd的核定位对于其功能至关重要。

在本研究中，我们利用高通量测序技术分析了Nkd过表达对果蝇翅膀发育的影响。结果显示，Nkd的过表达不仅影响Wingless信号通路，还涉及多个其他发育相关的信号通路，如Hippo、Notch、MAPK等。这些通路的基因表达在Nkd过表达后发生了显著变化，提示Nkd可能在多个信号通路之间起到桥梁作用。例如，Hippo信号通路的基因在Nkd过表达后表现出显著的富集，这表明Nkd可能通过调控Hippo信号来影响翅膀的大小和形态。

进一步的实验分析表明，Nkd的R1S区域在信号通路的交叉调控中起着关键作用。R1S区域的缺失会导致Nkd在细胞内的分布发生变化，并影响其对Notch和MAPK通路的调控能力。这表明R1S区域不仅是Nkd与Dsh结合的关键部位，还可能在整合不同信号通路中发挥重要作用。此外，Nkd的过表达还会导致翅膀的大小减少和形态异常，这些现象可能与细胞周期调控和细胞增殖相关。

本研究还揭示了Nkd在人类疾病中的潜在作用。Nkd的同源基因NKD1和NKD2在多种癌症中被发现与肿瘤的发生和进展密切相关。这些基因的表达水平降低或发生突变，可能会导致多个致癌通路的失调，从而影响肿瘤的预后。因此，Nkd的表达水平和甲基化状态可能成为癌症诊断和预后评估的重要指标。我们的研究结果为理解Nkd在发育和疾病中的作用提供了新的视角，并为开发针对Wnt信号异常的治疗策略提供了理论基础。

在果蝇翅膀发育过程中，Nkd的多功能性可能与其在不同信号通路中的整合作用有关。我们的实验数据表明，Nkd不仅通过抑制Wingless信号来调控翅膀形态，还可能通过影响其他信号通路，如Hippo、Notch和MAPK，来协调细胞的增殖、分化和组织形态的形成。这种多功能性使得Nkd在发育过程中扮演了更为复杂的角色，而不仅仅是Wingless信号的抑制因子。

此外，我们还通过RNA-seq分析发现了Nkd过表达对翅膀发育的广泛影响。这些影响不仅限于Wingless信号通路，还涉及多个其他基因表达的变化。例如，细胞周期相关基因的表达在Nkd过表达后发生了显著变化，这可能与细胞增殖的调控有关。同时，Hippo信号通路的基因也表现出显著的富集，这进一步支持了Nkd在调控器官大小中的作用。

综上所述，本研究揭示了Nkd蛋白在果蝇翅膀发育中的多重功能，不仅限于其对Wingless信号的抑制作用，还可能通过整合多个信号通路来影响发育过程。这些发现不仅有助于理解果蝇翅膀发育的分子机制，也为研究Nkd在人类疾病中的作用提供了重要的参考。未来的研究可以进一步探讨Nkd在不同组织和器官中的具体功能，以及其在多种疾病中的潜在治疗价值。