FTO通过消除lncRNA Neat1的m6A甲基化，抑制由Aβ1–40诱导的视网膜色素上皮细胞损伤及随之发生的细胞焦亡（pyroptosis）

《The FASEB Journal》：FTO Fuels Aβ1–40-Induced Retinal Pigment Epithelium Cell Injury Associated With Pyroptosis by Erasing m6A Methylation of the lncRNANeat1

视网膜色素上皮细胞炎症性退化是年龄相关性黄斑变性（AMD）的核心病理特征，β淀粉样蛋白（Aβ）通过激活NLRP3炎症小体介导的pyroptosis途径导致RPE细胞损伤。研究表明，FTO蛋白通过调控m6A修饰的Neat1长链非编码RNA表达，激活NLRP3炎症小体相关RPE pyroptosis，从而促进AMD进展。沉默FTO可抑制Neat1表达，阻断NLRP3炎症信号传导，减轻Aβ诱导的RPE细胞死亡及视网膜退变。

　　

摘要

与炎症相关的视网膜色素上皮（RPE）退化是年龄相关性黄斑变性（AMD）病理学的关键特征。在AMD的典型病变——玻璃膜疣中发现的β-淀粉样蛋白（Aβ）是通过激活NLR家族的pyrin结构域包含3（NLRP3）介导的炎症反应，从而导致RPE细胞损伤的关键因素。已有研究表明表观遗传机制参与了AMD的发病过程。然而，表观遗传修饰在调节Aβ介导的RPE炎症损伤和细胞死亡中的作用机制尚不明确。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中最常见的RNA表观遗传修饰类型。基于生物信息学分析，我们发现脂肪量相关蛋白（FTO）在Aβ_1–40介导的RPE炎症性细胞死亡过程中起着重要的表观遗传调控作用。NLRP3炎症小体相关RPE焦亡的激活表现为NLRP3和gasdermin D的免疫反应增强、caspase-1切割增加、IL-1β分泌升高以及LDH活性增加。FTO的缺失在体外和体内均抑制了RPE的焦亡现象。通过甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）结合RNA-seq分析发现，长链非编码RNA（lncRNA）Neat1是FTO的下游靶标，FTO的敲低会以m6A依赖的方式抑制Neat1的表达。Neat1的缺失会减弱炎症因子活性，从而阻碍Aβ_1–40诱导的RPE焦亡。此外，FTO的沉默还会减弱Neat1介导的焦亡反应，导致视网膜结构和功能受损。这些发现表明，FTO-Neat1-NLRP3网络为治疗AMD提供了潜在靶点，同时加深了我们对表观遗传修饰的lncRNA在Aβ驱动的RPE损伤中作用的理解。

图形摘要

FTO水平过高会降低lncRNA Neat1的m6A修饰程度。上调的Neat1会激活NLRP3炎症小体介导的RPE焦亡途径，进而导致Aβ_1–40引起的RPE退化，最终促进AMD的发展。FTO的缺失可抑制m6A修饰的lncRNA Neat1，从而阻断Aβ_1-40刺激下的RPE炎症小体和焦亡反应。FTO的敲低可在体内保护视网膜免受损伤，表明FTO-Neat1-NLRP3网络是AMD发病的关键通路。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。