CAV1通过VHL蛋白在结肠癌中稳定EPAS1，从而促进依赖自噬的铁死亡（ferroptosis）机制，抑制癌干细胞的活性，并提升抗PD-1疗法的疗效

铁死亡相关基因EPAS1在结直肠癌中的调控机制及对免疫治疗的影响

　　

摘要

结直肠癌（CRC）是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一。免疫检查点阻断（ICB）是治疗CRC的一种有前景的策略，但其有限的疗效带来了挑战。本研究利用生物信息学方法筛选了与铁死亡（ferroptosis）相关的基因，并通过细胞生物学方法探讨了内皮PAS结构域蛋白1（EPAS1）对细胞特性、干细胞能力以及铁死亡的影响。最后，体内实验验证了EPAS1对PD-1抑制剂治疗效果的影响。研究发现，EPAS1是CRC的一个风险基因，它能够在体外和体内抑制结肠癌细胞的生长、侵袭和干细胞能力，并促进铁死亡。从机制上讲，caveolin 1（CAV1）通过调节von Hippel–Lindau肿瘤抑制因子（VHL）的表达来抑制EPAS1的泛素化，提高其稳定性，进而增强核受体共激活因子4（NCOA4）的表达和自噬-溶酶体形成的过程，导致细胞中铁过载并引发铁死亡。我们的研究证实了EPAS1对铁死亡的控制作用，以及它对CRC细胞上皮-间质转化（EMT）和干细胞能力的影响，并强调了其在ICB治疗中的重要性。这些发现为CRC的治疗提供了新的见解。

图形摘要

结直肠癌细胞中CAV1–VHL–EPAS1信号通路的示意图：由于CAV1表达水平较低，VHL在结直肠癌细胞中过度表达，这会促进EPAS1的泛素化，降低EPAS1的稳定性，并进一步抑制NCOA4的表达和自噬-溶酶体的形成，从而导致细胞内铁离子浓度下降并增加细胞的铁死亡抗性。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。