Bexicaserin用于治疗发育性和癫痫性脑病引起的癫痫发作：一项1b/2a期试验（PACIFIC）

《Epilepsia》：Bexicaserin for the treatment of seizures in developmental and epileptic encephalopathies: A phase 1b/2a trial (PACIFIC)

bexicaserin在青少年和成人发育性和癫痫性脑病（DEEs）中显示出良好的安全性和有效性，临床试验显示其可显著减少运动性癫痫发作频率（中位数降低59.8% vs 17.4%），且耐受性良好。

　　这项研究聚焦于一种新型药物——bexicaserin，用于治疗发育性和癫痫性脑病（DEEs）相关的癫痫发作。DEEs是一类严重的癫痫综合征，通常伴随着难以控制的癫痫发作、发育迟缓或倒退以及脑电图上频繁的癫痫样活动。这类疾病病因复杂，包括遗传、结构性、免疫性或获得性因素，部分病因尚不明确。尽管已有多种抗癫痫药物（ASMs）被批准用于治疗某些特定类型的DEEs，如Dravet综合征（DS）、Lennox–Gastaut综合征（LGS）以及CDKL5基因缺陷症（CDD）和结节性硬化症（TSC），但许多患者仍然未能有效控制癫痫发作，导致生活质量显著下降。此外，由于临床试验通常集中在这些特定类型，因此其他类型的DEEs患者难以获得新的治疗选择。

为了填补这一治疗空白，研究人员设计了一项双盲、安慰剂对照、剂量递增的Ib/IIa期临床试验，旨在评估bexicaserin在治疗不同类型的DEEs患者中的安全性和有效性。试验纳入了年龄在12至65岁之间、患有DEEs的参与者，并且正在使用1至4种抗癫痫药物。参与者被随机分配至bexicaserin治疗组或安慰剂组，比例为4:1。试验包括一个28天的基线期，随后是15天的剂量递增期和60天的维持期。在剂量递增阶段，参与者接受6、9或12毫克的bexicaserin，每日三次，每5天递增一次，直到找到最大耐受剂量。在维持期，参与者继续使用该剂量，并接受长期随访。

试验的主要安全终点是治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度，而主要疗效终点是治疗期间可计数运动性癫痫发作频率的变化。结果显示，bexicaserin组有43名参与者接受了治疗，而安慰剂组有9名。其中，35名bexicaserin参与者和9名安慰剂参与者完成了剂量递增阶段并进入维持期，且在维持期有至少一次癫痫发作记录（完整分析集）。在安全方面，bexicaserin组有28名参与者（65.1%）报告了与药物相关的TEAEs，而安慰剂组只有3名（33.3%）。尽管有部分参与者因不良反应而停药，但总体来看，bexicaserin的耐受性良好，最常见的不良反应是嗜睡，但未导致严重后果。

在疗效方面，bexicaserin组的可计数运动性癫痫发作频率平均减少了59.8%，而安慰剂组仅减少了17.4%。这一差异具有统计学意义（p=0.0538）。此外，在维持期单独评估时，bexicaserin组的可计数运动性癫痫发作频率减少中位数为58.5%，而安慰剂组为15.6%。对于不同类型的DEEs，bexicaserin均显示出显著的疗效，其中DS患者的发作频率减少了74.6%，LGS减少了50.8%，而DEE Other组减少了65.5%。这些结果表明，bexicaserin在多种DEEs中均表现出良好的抗癫痫效果。

此外，研究还发现，60%的bexicaserin组参与者（共21人）在治疗期间实现了可计数运动性癫痫发作频率减少50%或以上，而安慰剂组只有33.3%（3人）。对于总癫痫发作频率，bexicaserin组的中位数减少了51.0%，而安慰剂组减少了21.0%（p=0.2493）。在维持期，总癫痫发作频率的中位数分别减少了48.2%和20.7%（p=0.3464）。这些数据进一步支持了bexicaserin在治疗DEEs相关癫痫中的潜力。

在试验设计上，研究人员采用了创新的方法，将不同类型的DEEs患者纳入同一试验，这为未来研究提供了新的思路。以往的临床试验通常仅限于某些特定的DEEs类型，而这种广泛的纳入方式有助于更全面地评估药物的疗效和安全性。同时，由于bexicaserin对5-HT2C受体的高度选择性，它可能通过增强抑制性神经元的活动来减少癫痫发作，而不会对其他受体（如5-HT2B或5-HT2A）产生显著影响，从而降低潜在的不良反应和药物相互作用的风险。

这项研究的局限性在于样本量较小，且DS患者中没有接受安慰剂治疗的参与者，这限制了对特定类型DEEs的直接比较。然而，研究结果为bexicaserin的进一步开发提供了有力支持，目前已进入全球III期临床试验阶段。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予bexicaserin针对DS和LGS的孤儿药资格，以及针对DEEs相关癫痫的突破性疗法资格，这些认可将进一步加快其在该领域的评估进程，并可能为患者带来新的治疗选择。

在试验过程中，研究人员还关注了潜在的药物相互作用问题。由于DEEs患者通常需要服用多种抗癫痫药物，药物之间的相互作用可能导致不良反应或疗效降低。然而，研究发现bexicaserin与其他ASMs之间的相互作用并不显著，这可能与其对细胞色素P450代谢的低依赖性有关，而是通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶进行代谢。这一特性使得bexicaserin在临床应用中具有一定的优势，尤其是在多药治疗的背景下。

研究还指出，癫痫发作的计数在临床试验中仍存在挑战，尤其是某些难以计数的发作类型，如肌阵挛发作或非典型失神发作。因此，许多针对LGS的试验采用“跌倒性癫痫”作为主要评估指标，即任何导致跌倒或跌落的癫痫发作。然而，这种方法并不能全面反映所有DEEs患者的发作情况，因为并非所有DEEs都会出现跌倒性癫痫。为了更准确地评估疗效，研究采用“可计数运动性癫痫”作为主要终点，这一方法更符合癫痫发作的临床表现，也更适合广泛纳入不同类型的DEEs患者。

总体来看，这项研究为bexicaserin在DEEs治疗中的应用提供了重要的临床证据。其良好的安全性和显著的疗效表明，bexicaserin可能成为一种新的治疗选择，尤其是在那些无法参与传统临床试验的患者群体中。此外，该药物的高度选择性可能减少副作用，提高患者的生活质量。未来的研究将继续探索其在不同DEEs类型中的应用，并评估其长期疗效和安全性。随着临床试验的推进，bexicaserin有望为DEEs患者带来新的希望，并推动该领域治疗方案的多样化。