BAIAP2基因中的错义变异再次被证实与发育性和癫痫性脑病有关

《Epilepsia》：De novo missense variants in BAIAP2 are associated with developmental and epileptic encephalopathies

BAIPAP2基因新发突变导致发育性癫痫性脑病，通过全基因组测序和分子功能实验，发现突变影响蛋白自抑制结构及突触形成，斑马鱼模型验证其发育缺陷。

　　

摘要

目的

脑特异性血管生成抑制剂1相关蛋白2（BAIAP2）在树突棘形态形成和兴奋性突触形成中起着关键作用。我们发现BAIAP2的新发突变是导致发育性和癫痫性脑病（DEEs）的一种新的遗传原因。

方法

通过全外显子/基因组测序，我们在6名DEEs患者中发现了BAIAP2的新发错义突变。利用分子对接技术预测了这些突变对蛋白质结构的影响。通过在培养细胞、原代海马神经元和斑马鱼中过表达野生型及突变型BAIAP2来进行功能检测。

结果

所有6名患者均表现出严重的婴儿期或幼儿期癫痫发作，其中4人伴有难治性癫痫。语言和运动发育迟缓普遍存在，同时观察到不同程度的智力障碍。这些错义突变集中在多个磷酸化位点区域，这些位点对BAIAP2通过14-3-3蛋白的自我抑制构象至关重要。计算机模拟和HeLa细胞扩散实验表明，BAIAP2突变体可能破坏了其自我抑制状态，并在细胞中诱导出混合型的丝状伪足和片状伪足突起，这一现象类似于Rac1/Cdc42过表达的效果。电生理记录显示，表达BAIAP2突变体的神经元兴奋性增强，这是由于兴奋性突触生成增加所致。此外，在斑马鱼胚胎中过表达突变型BAIAP2 mRNA会导致发育缺陷、神经突生长异常以及对戊四唑诱导的运动过度活跃反应增强。

意义

BAIAP2的新发突变是DEEs的一种新的遗传原因。这些突变的功能后果表明，BAIAP2的功能增强可能会影响丝状伪足和片状伪足的形成、树突棘的发育以及突触传递。

利益冲突声明

所有作者均无需要披露的利益冲突。