阿斯巴甜引起的肠道上皮细胞中的细胞应激、炎症和屏障损伤

《Allergy》：Cellular Stress, Inflammation and Barrier Damage in Gut Epithelial Cells Caused by Aspartame

阿斯巴甜在常见摄入剂量下诱导肠道上皮细胞毒性、屏障破坏及炎症反应，揭示其潜在健康风险。

　　自20世纪80年代以来，阿斯巴甜作为一种人工非营养性甜味剂，被广泛应用于食品和饮料中。这种甜味剂因其约200倍于蔗糖的甜度，使得制造商能够在不显著增加热量的情况下实现相同的甜度效果，因此被广泛用于餐桌甜味剂、口香糖、食品补充剂和人工甜味饮料等产品中。尽管其安全性在许多国家被认可，但近年来，随着对阿斯巴甜潜在健康影响的进一步研究，一些新的担忧也随之出现。

本研究旨在评估阿斯巴甜对肠道上皮细胞生物学、炎症反应及上皮屏障功能的影响。通过使用多种模型，包括肠道类器官和肠道芯片系统，研究发现阿斯巴甜在与日常摄入剂量相对应的浓度下会引发细胞毒性、上皮屏障破坏以及促炎性细胞因子的释放。这些效应在低至1.25?mg/mL的剂量下即可观察到，这表明阿斯巴甜在较低浓度下可能对肠道健康产生影响。通过RNA测序分析，我们发现阿斯巴甜显著改变了肠道芯片模型中的转录组，其中涉及未折叠蛋白反应（UPR）、促凋亡和炎症过程的基因表达上调，而与DNA修复和复制相关的基因表达则被抑制。

在炎症反应方面，阿斯巴甜主要通过氧化应激激活NF-κB通路，进而引发促炎性细胞因子和趋化因子的释放。这些趋化因子如CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL10、CXCL16和CCL20，表明阿斯巴甜可能通过促进中性粒细胞迁移来影响免疫反应。此外，阿斯巴甜还影响了与紧密连接和粘附连接相关的基因表达，从而在剂量依赖性方式下破坏肠道上皮屏障的完整性。这些发现强调了阿斯巴甜在日常摄入水平下对肠道健康可能带来的潜在风险，尤其是在肠道屏障功能受损和炎症反应方面。

在研究方法上，采用了多种技术手段来评估阿斯巴甜的生物学效应。例如，使用MTT法检测细胞活力，评估阿斯巴甜对Caco-2细胞和人源肠道类器官的影响。结果显示，阿斯巴甜在低浓度下即可导致细胞活力下降，并且在较高浓度下对类器官的三维结构造成破坏。为了进一步理解其作用机制，研究还使用了RNA测序技术，分析了阿斯巴甜对基因表达的广泛影响，揭示了其对多种细胞过程的干扰，包括DNA修复、复制以及细胞凋亡等。此外，研究还通过靶向蛋白质组学分析，检测了阿斯巴甜及其代谢产物对炎症相关蛋白表达的影响，进一步支持了其促炎性作用。

值得注意的是，阿斯巴甜的代谢产物，如苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇，也被发现对细胞毒性、NF-κB激活、氧化应激和上皮屏障破坏具有显著影响。这些代谢产物在较低浓度下便能引发类似的生物学效应，这表明阿斯巴甜的毒性可能部分来源于其代谢产物。特别是在实验中，阿斯巴甜的代谢产物混合物在远低于其单独作用的剂量下，仍能显著降低细胞活力并引发促炎性反应，这种协同效应提示我们需要更加谨慎地看待阿斯巴甜在人体中的实际影响。

研究还指出，阿斯巴甜可能通过影响DNA复制和修复机制，进而对基因组稳定性造成威胁。DNA修复机制在维持细胞功能和防止突变方面至关重要，而阿斯巴甜的暴露显著抑制了这些机制，可能增加细胞癌变的风险。此外，阿斯巴甜还影响了DNA模板依赖的DNA复制相关基因，这可能导致细胞增殖能力下降，并进一步影响肠道屏障的修复过程。通过评估细胞的屏障功能，研究发现阿斯巴甜在不同剂量下对肠道屏障造成破坏，且这种破坏在暴露后的几天内逐渐显现。

在探讨阿斯巴甜的生物学机制时，研究强调了其在诱导细胞应激、炎症和上皮屏障损伤方面的多重作用。这些效应不仅限于单一途径，而是涉及多种细胞过程，如氧化应激、内质网应激以及DNA复制和修复机制的干扰。这些机制的共同作用可能导致肠道上皮细胞的死亡，从而对肠道健康产生深远影响。同时，研究还表明，即使在某些情况下，如通过抗氧化剂NAC或抗TNF-α抗体进行干预，也无法完全逆转阿斯巴甜引发的上皮屏障损伤，这提示其作用可能更为复杂。

此外，研究还考虑了阿斯巴甜在体内的代谢过程及其对肠道环境的潜在影响。在体内，阿斯巴甜会迅速分解为甲醇、苯丙氨酸和天冬氨酸。甲醇进一步代谢为甲醛和甲酸，这些物质具有明确的细胞毒性作用，可能对肠道组织产生长期的负面影响。尤其是在慢性低剂量暴露的情况下，这些代谢产物可能通过累积效应对肠道上皮细胞造成持续损伤。

本研究的结论表明，阿斯巴甜在日常摄入水平下可能对肠道上皮细胞产生多种不利影响，包括细胞毒性、炎症反应和屏障功能的破坏。这提示我们需要重新审视阿斯巴甜在食品和饮料中的使用规范，尤其是在没有明确最大允许浓度的情况下，其在某些食品中的使用可能带来更大的健康风险。因此，制定更加严格的监管标准，以确保阿斯巴甜在所有产品中的安全使用，可能是当前需要关注的重要议题。