综述：癌症中昼夜节律基因CLOCK和BMAL1：机制见解与治疗策略

《Journal of Zhejiang University-SCIENCE B》：Circadian genes CLOCK and BMAL1 in cancer: mechanistic insights and therapeutic strategies

本综述系统阐述了昼夜节律核心组件CLOCK/BMAL1在肿瘤发生发展中的关键作用，揭示了其通过表观遗传调控（如组蛋白乙酰转移酶活性）和昼夜节律非依赖性方式影响细胞周期、DNA损伤应答、代谢重编程及肿瘤微环境（TME）的多维致癌机制。文章进一步探讨了时间营养干预、时间药理学调节等前沿治疗策略，为靶向昼夜节律蛋白非经典功能开发创新抗癌方案提供了重要见解。

　　

生物钟：生命的计时器与癌症的关联

生物钟是生物体内高度保守的时间维持系统，通过精确调控基因表达的周期性波动来维持生理稳态。大量临床和实验证据表明，昼夜节律紊乱与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。研究表明，肿瘤组织中的昼夜节律基因表达谱存在特征性改变，主要表现为核心时钟组件（特别是CLOCK和BMAL1）的功能失调及其下游靶基因的广泛失调。

CLOCK/BMAL1的非经典致癌功能

值得注意的是，CLOCK基因表现出非经典的致癌功能，包括通过其组蛋白乙酰转移酶活性进行表观遗传调控，以及对癌症通路进行不依赖于昼夜节律的调制。BMAL1作为CLOCK的关键异二聚化伴侣，在维持基因组稳定性和调控细胞代谢方面也发挥着双重作用。这些发现揭示了核心时钟蛋白在癌症中超出传统昼夜节律调控的复杂功能网络。

多维度的致癌机制

本综述系统阐述了CLOCK/BMAL1介导的致癌机制，涵盖细胞周期控制、DNA损伤应答、代谢重编程和肿瘤微环境（TME）重塑等多维度效应。在细胞周期层面，CLOCK/BMAL1通过调控细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶的表达，影响肿瘤细胞的增殖速率。在DNA损伤应答方面，这些基因参与调节DNA修复酶的活性和表达，从而影响基因组稳定性。

代谢重编程与肿瘤微环境

代谢重编程是癌症的显著特征之一，CLOCK/BMAL1通过调节糖酵解、脂质代谢和氨基酸代谢相关基因的表达，为肿瘤细胞提供生长优势。同时，这些基因还通过调控血管生成因子和免疫细胞浸润，参与肿瘤微环境的重塑过程，影响肿瘤的进展和治疗抵抗。

前沿治疗策略

在治疗策略方面，研究者重点关注时间营养干预、时间药理学调节和治疗方案优化等前沿方法。时间营养干预通过调整进食时间与生物钟的同步性，增强抗癌治疗效果。时间药理学则利用药物敏感性在一天中的波动性，优化给药时间以提高疗效并减少副作用。此外，针对CLOCK/BMAL1非经典功能的特异性抑制剂开发，为创新抗癌策略提供了新的方向。

未来展望

该领域的研究突破不仅深化了我们对昼夜节律调控在癌症生物学中关键作用的理解，也为时间治疗学肿瘤学的发展提供了新的见解。特别是通过靶向昼夜节律蛋白的非经典功能，有望开发出更具创新性的抗癌策略，为精准医疗时代的时间疗法奠定基础。