Nα-p-tosyl-L-赖氨酸氯甲基酮和Nα-p-tosyl-L-苯丙氨酸氯甲基酮是有效的β-淀粉样蛋白诱导的层状结构破坏抑制剂

《GeroScience》：Nα-p-tosyl-L-lysine chloromethyl ketone and Nα-p-tosyl-L-phenylalanine chloromethyl ketone are potent inhibitors of β-amyloid-induced lamin fragmentation

本研究发现Nα-对甲苯基-L-赖氨酸氯甲基酮（TLCK）和Nα-对甲苯基-L-苯ylalanine氯甲基酮（TPCK）可抑制Aβ42诱导的核膜蛋白碎片化（LF），通过抑制猫hepsin L活性发挥作用。TLCK有效降低细胞凋亡，而TPCK本身具有细胞毒性。该成果为阿尔茨海默病相关病理研究提供了新方向，但需进一步通过原代神经元、星形胶质细胞或动物模型验证。

　　

摘要

β-淀粉样蛋白（Aβ）肽引起的细胞毒性涉及层粘连蛋白A（lamin A）和层粘连蛋白B（lamin B）的断裂（LF），抑制这种断裂可以减轻细胞毒性；因此，我们旨在寻找新的Aβ诱导的LF抑制剂。我们发现Nα-对甲苯磺酰-L-赖氨酸氯甲酮（TLCK）和Nα-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸氯甲酮（TPCK）具有抑制作用，能够减少Aβ42诱导的LF，改变细胞核形态，并激活经Aβ42处理的细胞中的凋亡相关半胱天冬酶。TLCK对Aβ42诱导的细胞死亡具有抑制作用，而本身具有细胞毒性的TPCK则没有这种效果。TLCK和TPCK均降低了组织蛋白酶L（cathepsin L，CL）的活性和表达水平，而组织蛋白酶L被认为参与了Aβ42诱导的LF过程。我们的发现有助于进一步研究Aβ相关的病理机制以及其他被TLCK和TPCK抑制的因子所引起的细胞死亡。虽然我们的研究结果揭示了HeLa细胞和SH-SY5Y细胞中与阿尔茨海默病（AD）相关的病理机制，但需要在原代神经元、星形胶质细胞或动物模型中进行验证才能确认这些观察结果。

β-淀粉样蛋白（Aβ）肽引起的细胞毒性涉及层粘连蛋白A和层粘连蛋白B的断裂（LF），抑制这种断裂可以减轻细胞毒性；因此，我们旨在寻找新的Aβ诱导的LF抑制剂。我们发现Nα-对甲苯磺酰-L-赖氨酸氯甲酮（TLCK）和Nα-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸氯甲酮（TPCK）具有抑制作用，能够减少Aβ42诱导的LF，改变细胞核形态，并激活经Aβ42处理的细胞中的凋亡相关半胱天冬酶。TLCK对Aβ42诱导的细胞死亡具有抑制作用，而本身具有细胞毒性的TPCK则没有这种效果。TLCK和TPCK均降低了组织蛋白酶L（cathepsin L，CL）的活性和表达水平，而组织蛋白酶L被认为参与了Aβ42诱导的LF过程。我们的发现有助于进一步研究Aβ相关的病理机制以及其他被TLCK和TPCK抑制的因子所引起的细胞死亡。虽然我们的研究结果揭示了HeLa细胞和SH-SY5Y细胞中与阿尔茨海默病（AD）相关的病理机制，但需要在原代神经元、星形胶质细胞或动物模型中进行验证才能确认这些观察结果。