EGF/ERBB2通过上调DNMT3A来抑制内质网相关降解过程，从而减少FAM8A1的表达，进而促进慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发展

《Functional & Integrative Genomics》：EGF/ERBB2 blocks the endoplasmic reticulum-associated degradation to facilitate chronic obstructive pulmonary disease development by decreasing FAM8A1 via up-regulating DNMT3A

表皮生长因子（EGF）通过ERBB2/DNMT3A/FAM8A1信号通路调控COPD发展，其沉默改善肺功能及重塑，抑制内质网应激相关蛋白，为临床治疗提供新靶点。

　　

摘要

本研究探讨了表皮生长因子（EGF）影响慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制的途径。通过微阵列分析，确定了差异表达最显著的基因（DEG）及其下游信号通路。通过构建COPD小鼠和细胞模型，进行了系列体内和体外实验，以验证EGF是否通过ERBB2/DNMT3A/FAM8A1信号通路调控COPD的发展。作为COPD中差异表达最显著的基因，EGF与内质网应激相关，并表现出作为COPD生物预测标志物的最高敏感性。ERBB2/DNMT3A/FAM8A1信号通路是EGF的下游通路。在COPD小鼠的肺组织中，发现EGF、ERBB2和DNMT3A的表达上调，而FAM8A1的表达下调。EGF的沉默改善了COPD小鼠的肺功能和气道重塑。AG-825（ERBB2抑制剂）可减轻COPD小鼠的肺组织损伤，并下调GRP78、CHOP和Caspase-12的表达，但其效果被Eeyarestatin I（ERAD抑制剂）所抵消。在COPD细胞模型中，FAM8A1的表达上调增强了细胞的存活率和增殖能力，减轻了细胞凋亡，并下调了GRP78、CHOP和Caspase-12的表达；而Eeyarestatin I则消除了FAM8A1的这些作用。DNMT3A的敲低在COPD细胞模型中增加了FAM8A1的表达，但降低了GRP78、CHOP和Caspase-12的表达；FAM8A1的沉默或Eeyarestatin I的处理也消除了DNMT3A沉默的这些影响。与AG-825类似，EGF的沉默在COPD细胞模型中增强了细胞存活率，减轻了细胞凋亡，下调了DNMT3A的表达，并上调了FAM8A1的表达。EGF/ERBB2通过增加DNMT3A的表达来抑制内质网相关降解过程，从而促进COPD的发展。阻断EGF/ERBB2信号通路可能有助于COPD的临床治疗。