PLAG1::RUNX1融合模拟经典t(8;21)罕见病例：光学基因组图谱在急性髓系白血病中的诊断价值

《Molecular Cytogenetics》：Rare case of PLAG1::RUNX1 fusion mimicking classical t(8;21): the value of optical genome mapping in acute myeloid leukemia

本刊推荐：研究人员针对传统细胞遗传学技术难以检测RUNX1罕见融合伙伴基因的问题，开展了通过光学基因组图谱(OGM)技术鉴定PLAG1::RUNX1融合的病例研究。结果表明该融合易被误诊为经典t(8;21)但预后显著更差，凸显了OGM在AML精准分型中的临床价值，为罕见融合基因的识别提供了新的技术路径。

　　

在血液肿瘤诊疗领域，基因融合的准确识别犹如解开疾病谜题的关键钥匙，直接决定着治疗策略的选择和预后判断。急性髓系白血病(AML)中经典的t(8;21)(q22;q22)易位形成的RUNX1::RUNX1T1融合基因，通常预示着较好的化疗反应和相对良好的临床结局。然而，当RUNX1基因与非常规伙伴基因发生融合时，其临床意义可能发生戏剧性转变。传统细胞遗传学技术虽然在染色体异常检测中发挥重要作用，但对于隐蔽性重排或复杂基因组变异的识别能力有限，这导致部分罕见融合病例被误判为经典类型，从而影响风险分层和治疗决策的准确性。

《Molecular Cytogenetics》最新报道的这例罕见病例，揭示了一个引人深思的临床现象：看似典型的t(8;21)易位背后，隐藏着一个完全不同的基因融合故事。研究人员通过多技术平台联合分析，特别是新兴的光学基因组图谱(Optical Genome Mapping, OGM)技术，成功鉴定出一例复发AML患者中RUNX1与PLAG1基因的异常融合，这一发现不仅解释了患者对标准化疗方案耐药的原因，更为RUNX1重排AML的分子分型提供了新的视角。

关键技术方法

本研究采用综合性技术平台：通过G显带核型分析进行初步染色体筛查，荧光原位杂交(FISH)验证RUNX1重排并排除RUNX1T1参与，逆转录多重连接依赖性探针扩增(RT-MLPA)检测融合转录本，下一代测序(NGS)鉴定基因突变，定制FISH探针精确定位PLAG1断裂点，最终通过OGM技术在全基因组范围内高分辨率解析结构变异，明确PLAG1::RUNX1融合断点位于8q12.1和21q22.12带。

病例临床表现

患者为71岁女性，初诊为 minimally differentiated AML(M0型)，初期核型正常但携带ASXL1、PHF6、RUNX1和SF3B1基因突变，同时存在KMT2A部分串联重复(PTD)。经诱导化疗达完全缓解(CR)后9个月复发，复发期核型显示t(8;21)(q?12-13;q22)克隆，突变谱系新增FLT3-ITD和TP53突变。

基因融合特征分析

常规FISH检测显示RUNX1重排但RUNX1T1未受累，提示非经典融合事件。定制FISH探针覆盖PLAG1基因142kb区域，在70%细胞中检测到断裂信号。OGM技术最终精确绘制易位断点，显示RUNX1内含子2与PLAG1内含子1发生融合，形成PLAG1::RUNX1融合转录本。

附加基因组异常

OGM同时检测到13号染色体长臂间质缺失(13q12.11q14.2)，涉及MPHOSPH8和HTR2A基因功能紊乱，以及KMT2A外显子3-5重复（与NGS检测的外显子3-9重复存在技术差异）。这些附加异常可能共同促进了疾病的侵袭性表现。

治疗反应与预后

患者对吉妥珠单奥佐米辛联合阿糖胞苷、阿扎胞苷联合维奈托克等多线治疗方案均表现耐药，总生存期仅17个月，远低于经典t(8;21)AML的预期预后，证实了PLAG1::RUNX1融合与不良临床结局的强相关性。

讨论与意义

PLAG1作为RUNX1的罕见融合伙伴，其致癌机制可能涉及双重路径：一方面，RUNX1功能域破坏干扰正常造血分化；另一方面，PLAG1作为转录因子可能激活促增殖信号通路。与既往报道的2例PLAG1::RUNX1融合病例相似，本病例均呈现高度侵袭性临床过程，凸显了准确识别融合伙伴基因对AML风险分层的重要性。

OGM技术在本病例中的成功应用，展示了其在解析复杂基因组重排方面的独特优势。相比传统技术，OGM能够以更高通量和分辨率全面检测结构变异，提高临床相关遗传信息的诊断率。随着该技术在血液肿瘤领域的推广应用，预计将发现更多具有临床意义的罕见基因融合，逐步完善AML的分子分型体系。

本研究的发现强调了在疑似t(8;21)AML病例中进行融合伙伴基因验证的必要性，特别是当临床过程与典型预后不符时。PLAG1::RUNX1融合的识别不仅解释了治疗耐药机制，也为开发靶向治疗策略提供了理论依据。未来需要更多病例积累和功能研究来阐明该融合基因的精确致癌机制及其与临床预后的关联。