综述：T细胞代谢在自身免疫疾病与感染中致病作用及其对免疫衰老的影响

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：The Pathogenic Role of T Cell Metabolism and its Effect on Immune Senescence in Autoimmune Diseases and Infection

本综述系统阐释T细胞代谢重编程如何通过驱动细胞衰老（如SLE中自身免疫亢进与HIV慢性感染中免疫耗竭），成为连接代谢异常与疾病的关键枢纽。靶向代谢通路（如糖酵解/氧化磷酸化）可双向调控T细胞功能状态与病理进程，为开发精准免疫疗法提供新范式。

　　

Abstract

T细胞代谢是决定细胞状态与疾病进展的核心调控因子。在细胞层面，T细胞的代谢状态直接支配其功能分化与命运抉择。衰老T细胞相较于效应T细胞亚群展现出根本性差异的代谢特征，表明代谢重编程是T细胞衰老的关键驱动机制。病理状态下，T细胞的异常代谢重构会破坏其分化、功能及存活，从而促进疾病发生发展。尤其在慢性炎症与自身免疫疾病中，衰老T细胞的病理性积聚将代谢驱动的T细胞衰老确立为连接代谢失调与临床表现的核心环节。因此，靶向调控T细胞代谢具有双重治疗潜力：既可直接干预细胞状态（如延缓衰老表型），又能通过恢复免疫功能协同改善病理进程。

代谢重编程与T细胞衰老的因果关联

研究表明，T细胞从初始状态向效应状态分化时，代谢模式会从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解转换。衰老T细胞则呈现独特的代谢僵化状态，表现为线粒体功能紊乱与活性氧（ROS）累积。这种代谢缺陷不仅限制细胞增殖能力，还通过表观遗传修饰（如DNA甲基化模式改变）稳定衰老表型。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CD4⁺T细胞显示糖酵解通量异常升高，这与自身抗体产生及器官损伤直接相关；而在慢性HIV感染场景下，病毒特异性CD8⁺T细胞则因线粒体代谢衰竭导致免疫耗竭。

疾病特异性代谢调控网络

以系统性红斑狼疮（SLE）为例，过度活跃的mTORC1信号通路推动效应T细胞糖酵解依赖，进而通过增强干扰素-γ（IFN-γ）分泌加剧组织炎症。相反，慢性HIV感染中PD-1信号的上调会抑制AKT/mTOR通路，引起T细胞代谢停滞并促进凋亡敏感型衰老表型形成。这两种病理模型共同揭示：代谢检查点（如AMPK/SIRT1轴）的失衡是T细胞功能失调的共性基础。

靶向代谢的免疫治疗策略

现有研究证实，二甲双胍可通过激活AMPK通路逆转SLE模型T细胞的糖酵解亢进；而补充NAD⁺前体（如烟酰胺核糖）则能改善HIV特异性T细胞的线粒体质量。更具前景的策略包括：开发特异性mTORC1抑制剂（如雷帕霉素衍生物）以精细调控代谢流向，或利用CRISPR/Cas9技术编辑代谢基因（如HK2、PDHK1）重编程T细胞命运。这些干预手段均指向同一目标——重建T细胞代谢弹性，从而突破当前免疫疗法在慢性疾病中的疗效瓶颈。