评估肠道微生物群与高催乳素血症之间的关系：一项双向双样本孟德尔随机化研究

《Medicine》：Assessing the relationship between gut microbiota and hyperprolactinemia: A bidirectional two-sample Mendelian randomization study

肠道菌群与高泌乳素血症的因果关联研究通过孟德尔随机化方法，发现7种细菌（如Ruminococcus gauvreauii group、Eisenbergiella等）与高泌乳素血症风险存在提示性关联，反向分析未发现显著反向因果。

　　本研究聚焦于探讨肠道菌群与高泌乳素血症之间可能存在的因果关系。高泌乳素血症是一种常见的下丘脑-垂体轴内分泌疾病，主要特征是血液中泌乳素水平异常升高。泌乳素瘤是其常见的临床原因之一，通常表现为泌乳素分泌过多，导致一系列症状，如性腺功能减退、不孕、乳汁分泌、骨质疏松以及肿瘤对周围组织的影响。该疾病不仅影响女性的生育能力和生殖健康，还可能对男性的性功能造成影响，从而显著降低患者的生活质量。此外，高泌乳素血症还与某些妇科疾病，如子宫内膜异位症，存在一定的关联。目前，临床上主要采用多巴胺激动剂和手术治疗这两种方式来应对高泌乳素血症，但由于该疾病的复杂性，进一步明确其发病机制并开发更有效、微创的治疗方案仍是当前研究的重点。

近年来，越来越多的研究关注肠道菌群在疾病发生发展中的作用。肠道菌群不仅参与营养物质的消化吸收，还通过其代谢产物影响宿主的免疫系统、炎症反应及内分泌调控。一些初步研究提示，高泌乳素血症可能与肠道菌群的变化密切相关。例如，在动物实验中发现，高泌乳素血症可能加重高脂饮食引发的代谢紊乱，这种现象可能与肠道菌群结构的变化有关。因此，科学家们推测，肠道菌群可能通过直接或间接的方式影响高泌乳素血症的发生和进展。然而，到目前为止，尚无研究明确揭示两者之间是否存在因果关系。

为了更准确地评估这种潜在的因果关系，本研究采用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法。该方法利用遗传变异作为工具变量，通过分析基因与表型之间的关系，间接推断出因果关系。具体而言，研究者首先从18,340名参与者中筛选出与肠道菌群相关的遗传工具变量，并结合来自芬兰祖先的1099例高泌乳素血症病例和395,289名健康对照的汇总统计数据，开展MR分析。通过多种统计方法，包括逆方差加权法（Inverse-Variance Weighted, IVW）、加权中位数法（Weighted-Median）、MR-Egger回归以及MR-pleiotropy residual sum and outlier（MR-PRESSO）检验，研究人员试图验证其发现的稳健性。此外，还进行了反向MR分析，以排除由高泌乳素血症导致肠道菌群变化的反向因果关系。

研究结果显示，与高泌乳素血症风险存在显著关联的菌群特征共有7种。这些菌群包括：Family Bacteroidales S24.7（比值比[OR]为0.685，95%置信区间[CI]为0.483至0.970，P值为0.033）、Genus Ruminococcus gauvreauii group（OR为1.589，CI为1.057至2.389，P值为0.026）、Genus Anaerofilum group（OR为0.686，CI为0.522至0.901，P值为0.007）、Genus Eisenbergiella group（OR为1.333，CI为1.017至1.747，P值为0.037）、Genus Erysipelotrichaceae UCG003 group（OR为0.595，CI为0.416至0.852，P值为0.005）、Genus Ruminococcaceae UCG014 group（OR为1.3986，CI为1.00至1.954，P值为0.005）以及Genus Peptococcus group（OR为0.781，CI为0.612至0.998，P值为0.048）。这些结果表明，某些特定的肠道菌群可能与高泌乳素血症的发生存在潜在的因果关系。

然而，在反向MR分析中，研究人员并未发现高泌乳素血症与这些7种菌群之间存在显著的因果关系。这表明，这些菌群可能对高泌乳素血症的发生具有影响，但并非由高泌乳素血症引起的。研究结果为高泌乳素血症的发病机制提供了新的视角，提示某些肠道菌群可能在该疾病的发展中起到关键作用。

在进一步的讨论中，研究者分析了这些菌群可能的生物学机制。例如，Genus Ruminococcus gauvreauii group与抑郁存在一定的关联，而高泌乳素血症常伴随焦虑和抑郁症状，因此推测该菌群可能通过某些生理机制影响泌乳素水平，进而导致抑郁。Genus Eisenbergiella group则与多种免疫相关疾病如多发性硬化症、类风湿性关节炎和高血压有关，研究者推测它可能通过影响炎症反应、脂质代谢和免疫调节途径对高泌乳素血症产生影响。Genus Ruminococcaceae UCG014 group则被发现与哮喘相关，其代谢产物包括吲哚丙酸、肌酸、脱氧胆酸、4-乙酰氨基丁酸、水母毒素、N6-甲基赖氨酸、N-乙酰-D-甘露糖胺和N-异戊酰基甘氨酸等。这些代谢产物可能对高泌乳素血症的发生和发展产生影响，但具体机制仍需进一步研究。

Family Acidaminococcaceae和Genus Eubacterium ruminantium group等菌群则表现出与高泌乳素血症的负相关关系。这些菌群能够发酵碳水化合物，产生如丁酸和丙酸等短链脂肪酸，这些代谢产物对宿主的免疫系统、肠道屏障功能和代谢调控具有重要作用。例如，Family Acidaminococcaceae已被发现与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的严重程度和哮喘相关，其代谢产物可能通过调节宿主的生理状态，进而影响多种疾病的发生。Genus Eubacterium ruminantium group则能够生成短链脂肪酸和胆汁代谢产物，这些物质可能通过调节肠道微环境，对炎症反应、血糖和胆固醇水平产生影响。

此外，Genus Anaerofilum和Genus Erysipelotrichaceae UCG003 group也被发现与高泌乳素血症存在负相关。Genus Anaerofilum的增加被认为对抑郁症患者有益，结合本研究结果，可能意味着该菌群在高泌乳素血症和抑郁症之间存在某种联系。Genus Erysipelotrichaceae UCG003 group则被证实与癌症相关，其丰度与甘油磷脂代谢呈负相关，这可能为理解其在高泌乳素血症中的作用提供线索。该菌群还能产生丁酸，有助于维持肠道菌群平衡并改善消化系统功能。

本研究的局限性也不容忽视。首先，仅分析了菌群在属（genus）层面，未进一步探讨其在种（species）或菌株（strain）层面的差异。其次，所使用的基因组数据主要来自欧洲人群，这可能影响研究结果的普遍适用性。此外，为了获得足够的工具变量，研究者放宽了菌群相关的P值筛选标准（P < 1.0 × 10??），这可能导致某些弱相关菌群被纳入分析。最后，研究中未涉及高泌乳素血症的具体亚型或性别差异，未来的研究可以进一步探讨这些因素是否会影响肠道菌群与高泌乳素血症之间的关系。

总体而言，本研究通过孟德尔随机化方法，初步揭示了特定肠道菌群与高泌乳素血症风险之间的潜在因果关系。尽管存在一定的局限性，但其结果为探索高泌乳素血症的发病机制提供了重要的依据。未来的研究应进一步验证这些菌群的具体作用机制，并考虑更多的人群特征，以期为高泌乳素血症的预防和治疗提供新的思路。此外，结合肠道菌群的代谢产物分析和临床数据，有助于更全面地理解其在疾病发生中的角色，从而推动相关领域的研究进展。