嵌合抗原受体巨噬细胞：胰腺癌治疗的新机遇

《Journal of Pancreatology》：Chimeric antigen receptor macrophages: new opportunity in pancreatic cancer treatment

胰腺癌治疗中CAR-M-c-MET通过靶向c-MET抑制肿瘤并重塑免疫微环境，联合化疗和PD-1阻断显著增强疗效，为临床转化提供新思路。

　　

胰腺癌是一种最具侵袭性的恶性肿瘤，5年生存率低至13%以下。其不良预后主要是由于诊断时已处于晚期、疾病进展迅速，以及存在一个密集且具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，这阻碍了治疗效果。尽管外科手术技术和化疗方案（如FOLFIRINOX）的进步带来了一定程度的改善，但总体生存率的提升仍然有限。免疫疗法，如免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，在某些类型的癌症中取得了显著疗效，但在胰腺癌中效果不佳，这凸显了开发创新治疗方法的必要性。最近，Zheng等人^[1]开发了一种针对c-MET的CAR-Macrophage（CAR-M-c-MET），在胰腺癌中显示出良好的抗肿瘤效果。

巨噬细胞是胰腺癌肿瘤微环境中的主要免疫细胞类型，它们在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起着积极作用。除了已知的免疫抑制和基质重塑功能外，巨噬细胞还促进癌细胞的代谢重编程，进一步推动肿瘤进展和癌症恶病质^[2,3]。尽管具有促进肿瘤生长的作用，巨噬细胞仍保留着强大的吞噬和抗原呈递能力，使其成为治疗性重编程的理想靶点。与CAR-T细胞不同，后者在实体瘤中常常因渗透不良和免疫抑制信号传导而面临挑战，CAR-M细胞能够穿透肿瘤组织并调节局部免疫微环境，这表明它们有潜力克服治疗实体瘤的关键障碍^[4]。

c-MET是一种在胰腺癌细胞中经常过表达的受体酪氨酸激酶，与不良预后和致癌信号传导密切相关^[5]。它在肿瘤进展中的核心作用使其成为癌症治疗的理想靶点。Zheng等人的研究^[1]开发了针对c-MET的CAR-M–c-MET，并在胰腺癌模型中验证了其治疗潜力^(a图1)。CAR-M–c-MET表现出强烈的抗原特异性吞噬和细胞毒性，显著降低了胰腺癌细胞的存活率。这些发现通过体内实验得到进一步验证：CAR-M–c-MET治疗显著减少了肿瘤负荷并延长了异种移植模型的生存期。值得注意的是，将CAR-M–c-MET与细胞毒性化疗药物联合使用可产生协同抗肿瘤效果，进一步提升治疗效果^[6]。其他研究（如针对卵巢癌的CAR-M–HER2和CAR-M–CD47）也表明，巨噬细胞在体外能有效清除癌细胞，并在体内显著抑制肿瘤生长和肿瘤形成^[6]。

图1：

CAR-M–c-MET用于胰腺癌免疫治疗的示意图。通过慢病毒载体将CAR结构导入巨噬细胞，生成了靶向c-MET的CAR-M细胞。这些工程化的CAR-M细胞在原位胰腺癌小鼠模型中有效识别并杀死了表达c-MET的胰腺癌细胞。基于这些发现，未来的研究方向包括高通量转录组学和细胞因子分析、与化疗的联合策略，以及向临床应用的转化。CAR-M细胞 = 嵌合抗原受体巨噬细胞。

除了直接的抗肿瘤作用外，CAR-M–c-MET疗法还诱导了促炎性的巨噬细胞表型，这体现在与对照组相比转录组发生了显著变化，从而增强了免疫激活和抗原呈递。这种免疫调节作用有助于将免疫抑制的肿瘤微环境转变为更具免疫活性的状态。其他研究也发现，CAR-M治疗后CD8?细胞毒性T细胞、CD4?辅助T细胞和自然杀伤细胞的浸润增加，进一步证实了巨噬细胞在重塑肿瘤微环境和促进强烈抗肿瘤免疫反应中的作用^[7]。重要的是，CAR-M疗法还上调了肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体I类表达，从而改善了抗原向CD8? T细胞的呈递。此外，将CAR-M疗法与程序性细胞死亡蛋白-1阻断联合使用可产生协同效应，显著增强肿瘤抑制效果并提高生存率^[7]。 ^{CAR-M研究的快速进展证明了其在多种实体瘤中的治疗潜力。例如，针对HER2的CAR-M在卵巢癌的临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括抗原特异性吞噬、显著的肿瘤清除和促炎性肿瘤微环境的形成[8]。这些临床前发现促成了针对HER2阳性实体瘤的CAR-M疗法临床试验（NCT04660929）的启动[9]，该试验旨在评估CT-0508（一种抗HER2 CAR-M疗法）在复发性或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤效果[9]，这是CAR-M疗法临床转化的重要里程碑。} CAR-M–c-MET在临床前模型中的成功为这种疗法的应用提供了有力支持，并强调了进一步开展临床研究以充分发挥其在胰腺癌中的治疗潜力的必要性。未来的研究方向包括提高CAR-M细胞在肿瘤微环境中的持久性，优化载体系统以提高转导效率并降低免疫原性。将CAR-M疗法与现有的免疫疗法（如免疫检查点阻断）结合使用，可能进一步增强抗肿瘤效果。扩展靶抗原的范围并采用先进的临床前平台（如患者来源的异种移植和类器官模型）将促进更广泛的应用并提高转化相关性。此外，肿瘤异质性和免疫逃逸机制可能限制长期疗效，因此需要多靶点策略和实时监测治疗耐药性⁷。 总之，Zheng等人的研究^[1]代表了将CAR-M疗法应用于胰腺癌的开创性尝试。工程化的CAR-M细胞表现出强烈的抗原特异性肿瘤靶向能力，并诱导了促炎性表型，有效重塑了肿瘤微环境。这一平台为将CAR-M疗法整合到胰腺癌的标准治疗策略中带来了巨大希望。

致谢

无。

作者贡献

原始稿件撰写：YC；审稿与编辑：ZZ和ML；资金获取：ML。

财务支持

本工作部分得到了俄克拉荷马大学健康科学中心医学部的支持。

利益冲突

^{ML是该期刊的资深副主编，他在审稿或决策过程中保持盲态。本文遵循了期刊的标准流程，同行评审独立于该编辑委员会成员进行。其他作者声明无利益冲突。}