综述：癌症学中表观转录组的治疗诊断影响

《Bulletin du Cancer》：Impact théranostique de l’épitranscriptome en cancérologie

这篇综述系统阐述了RNA化学修饰（表观转录组）在癌症发生发展中的核心作用，及其在诊断、预后预测和治疗中的巨大潜力。文章详细介绍了m6A、Ψ、m5C等关键修饰的动态调控机制（由writers/erasers/readers蛋白介导），及其如何通过影响基因表达调控肿瘤特征（Hallmarks of Cancer）。作者强调表观转录组作为新兴生物标志物和治疗靶点（如METTL3、FTO抑制剂）的价值，为癌症精准医疗开辟了新方向。

　　

引言

癌症是全球重大公共卫生挑战，年新发病例约2000万，死亡病例约1000万。面对日益增长的发病率和治疗耐药性，科学界不断探索新的生物学领域。表观转录组学——即RNA的化学修饰研究——作为后转录调控的关键层面，近年来在癌症研究中展现出巨大潜力。这些可逆的动态修饰在不改变RNA序列的前提下，精细调控基因表达，影响RNA剪接、稳定性、翻译及定位等过程。目前已有超过170种RNA修饰被发现，其功能由三类调控蛋白精确 orchestrate："writers"负责添加修饰，"erasers"负责去除修饰，"readers"则识别并执行修饰功能。在癌症中，这些调控元件的表达失调与肿瘤进展密切相关，使表观转录组成为理解肿瘤生物学和开发新型诊疗策略的重要焦点。

分子与机制基础

RNA修饰的研究始于1957年假尿苷（Ψ）的发现，但"表观转录组"概念直至2012年m⁶A的可逆性被揭示后才正式提出。高通量测序和质谱技术的进步极大地推动了对这些修饰功能的理解。

RNA修饰是高度保守的动态过程，使细胞能适应环境刺激。所有类型RNA均可被修饰，其中tRNA和rRNA的修饰多样性最为丰富。这些修饰通过影响RNA结构、稳定性及分子间相互作用，广泛参与基因表达调控。

表观转录组的核心调控机制依赖于writers、erasers和readers蛋白的协同作用。例如，m⁶A修饰由METTL3/METTL14复合物催化生成，可被FTO、ALKBH5等去甲基酶去除，并被YTHDF家族蛋白识别，进而影响mRNA的命运。

主要RNA修饰及其功能

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是研究最深入的表观转录组修饰。它广泛存在于mRNA、lncRNA等RNA类型中，主要富集在编码区和3'UTR。METTL3/METTL14复合物识别DRACH序列 motif 催化m⁶A形成。YTHDF1促进修饰mRNA的翻译，YTHDF2则介导其降解，YTHDC1参与剪接调控。这种动态修饰在肿瘤细胞适应代谢压力和治疗胁迫中发挥关键作用。

假尿苷（Ψ）是首个被发现的修饰核苷，能增强RNA热力学稳定性和空间构象。它由假尿苷合成酶（PUS）或box H/ACA核糖核蛋白复合物催化生成，其存在会减缓mRNA翻译速度，但目前尚未发现特异性reader蛋白。

N⁶-2′-O-二甲基腺苷（m⁶Am）位于mRNA的5'端转录起始位点附近，由CMTR1和PCIF1依次催化形成，可被FTO去除。研究表明m⁶Am对翻译效率的影响存在争议，可能具有细胞类型和上下文依赖性。

N¹-甲基腺苷（m¹A）主要存在于tRNA，也见于mRNA。其正电荷特性可调节tRNA结构，影响翻译起始。在tRNA中m¹A通常促进翻译激活，而在mRNA中则与翻译抑制相关。

肌苷（I）由ADAR家族酶通过腺苷脱氨作用产生。由于肌苷被核糖体识别为鸟苷，这种编辑能引起A-to-G错配，进而影响mRNA剪接位点选择、生成新蛋白质亚型，并调节RNA稳定性与免疫应答。

5-甲基胞苷（m⁵C）分布于各类RNA，由NSUN家族甲基转移酶催化。它通过ALYREF等因子促进mRNA核出口，并增强RNA稳定性。在斑马鱼模型中的研究表明，m⁵C修饰水平与mRNA稳定性密切相关。

检测技术

表观转录组研究依赖于多种检测技术。抗体-based方法（如MeRIP-seq）简单快速但分辨率和特异性有限。质谱技术（LC-MS/MS）可精确量化多种修饰，灵敏度高，是生物标志物发现的利器。基于测序的方法（如纳米孔直接RNA测序）能实现单核苷酸分辨率的多修饰同时检测，但面临准确性和数据分析挑战。化学标记与酶学方法结合测序则提供高特异性定位。每种技术各有优劣，需根据研究目标选择合适策略。

表观转录组在致癌中的作用

RNA修饰失调通过调控关键致癌通路，驱动多个癌症标志特征的发生。

在逃避生长抑制方面，METTL3通过m⁶A修饰上调miR-1246，抑制肿瘤抑制因子SPRED2表达；FTO通过去甲基化下调RARA和ASB2等抑癌基因，促进白血病发生。

持续增殖信号方面，METTL3介导的SOCS2 mRNA降解解除对增殖信号通路的抑制；ADAR1编辑AZIN1转录本导致功能增益，促进细胞周期蛋白积累。

基因组不稳定方面，METTL3诱导p53 pre-mRNA异常剪接产生致癌突变体；并通过稳定circCUX1削弱DNA损伤应答。

血管生成调控中，IGF2BP3抑制VEGF表达抑制血管生成，而DKC1缺失则上调VEGF促进肿瘤血管形成。

侵袭转移过程中，ADAR1编辑增强FAK1 mRNA稳定性促进肿瘤细胞迁移；NSUN2介导的lncRNA NMR甲基化激活MMP3/MMP10表达，促进细胞外基质降解。

肿瘤相关炎症方面，YTHDF2缺失导致IL11、SERPINE2等促炎因子mRNA积累，塑造促瘤微环境。

复制永生性维持上，METTL3通过m⁶A修饰调控HMBOX1等端粒相关因子表达，影响端粒稳定性和细胞衰老。

抵抗细胞死亡方面，METTL3增强BCL-2等抗凋亡基因表达；ALKBH3通过调控tRNA片段生成抑制细胞色素C介导的凋亡通路。

免疫逃逸机制中，ADAR1编辑抑制MDA5介导的天然免疫应答；FTO通过稳定PD-1、CXCR4等免疫检查点分子转录本促进免疫耐受；YTHDF1则削弱树突状细胞的抗原呈递功能。

代谢重编程方面，METTL3上调HK2、SLC2A1等糖酵解基因表达，促进Warburg效应；在缺氧条件下稳定HIF-1α mRNA，强化肿瘤细胞的代谢适应性。

临床价值

表观转录组在癌症临床管理中展现出多方面应用前景。

诊断方面，尿液等体液中特定修饰核苷（如Ψ）的水平变化可作为非侵入性生物标志物。多种修饰组合（如m³C、m¹A、m⁵C）形成的"表观转录组指纹"能提高诊断特异性，甚至实现早期癌症检测。

预后预测方面，METTL3、NSUN3等调控因子表达与肿瘤分级、转移风险及患者生存期显著相关。整合多个调控元件的评分系统（如m⁶A regulator prognostic risk score）能有效预测治疗反应和生存结局。

治疗应用上，靶向表观转录组调控蛋白的小分子抑制剂发展迅速。METTL3抑制剂UZH1a、UZH2在临床前模型中显示抗肿瘤活性；FTO抑制剂FB23系列能逆转免疫抑制微环境；首个METTL3抑制剂TM-2457已进入临床试验阶段。这些靶向药物与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）或化疗药物（如吉西他滨）联用，显示出协同增效作用，为克服治疗耐药提供了新策略。

结论

表观转录组学作为一个快速发展的领域，正深刻改变我们对癌症生物学的理解。RNA修饰及其调控蛋白在肿瘤发生发展的各个环节扮演关键角色，不仅是潜在的生物标志物来源，更是有前景的治疗靶点。随着检测技术的进步和机制研究的深入，靶向表观转录组有望为癌症精准治疗开辟新的道路，最终改善患者临床结局。