FUNDC1调控线粒体自噬在视网膜血管衰老中的关键作用及机制研究

本研究揭示了FUNDC1介导的线粒体自噬（mitophagy）在年龄相关性视网膜病变中的核心保护机制。通过动物实验证实，衰老导致视网膜血管内皮细胞中FUNDC1表达下调，引发线粒体稳态失衡、紧密连接蛋白（VE-cadherin/occludin/ZO-1）减少及血管通透性增加。基因敲除实验表明FUNDC1缺失会加剧年龄相关的视网膜功能障碍，而过表达FUNDC1可逆转上述病理过程，提示其作为治疗年龄相关性视网膜退变的潜在靶点。

　　

^亮点

• 自然衰老会降低视网膜血管中FUNDC1的表达和线粒体自噬水平

• 衰老引起视网膜血管功能障碍，表现为荧光眼底血管造影（FFA）评估的血管通透性增加

• 电镜图像显示衰老视网膜内皮细胞出现线粒体肿胀，伴随紧密连接破坏和连接蛋白（VE-cadherin、occludin和ZO-1）表达减少

• 内皮细胞特异性敲除FUNDC1加剧年龄相关的视网膜血管功能和视网膜功能衰退

• D-半乳糖诱导的细胞衰老模型显示FUNDC1表达下降、线粒体自噬受损、活性氧（ROS）增加，以及跨内皮电阻（TEER）检测的内皮通透性显著升高

• 过表达FUNDC1可逆转衰老引起的线粒体自噬减少、细胞间连接蛋白表达下降和内皮通透性增加

^研究动物

小鼠实验经第四军医大学动物护理委员会审查批准。使用8周龄（年轻组）和18月龄（老年组）雄性C57BL/6J小鼠，由大学实验动物中心提供。采用CRISPR/Cas9系统构建雄性内皮细胞特异性FUNDC1基因敲除小鼠（Fundc1^fl/Y/Tek-Cre），该系统由TEK启动子驱动（金开生物科技有限公司，成都）。

^{自然衰老导致小鼠视网膜血管内皮细胞衰老及线粒体自噬受体FUNDC1表达降低}

微血管功能障碍与视网膜衰老损伤密切相关。通过免疫荧光染色检测视网膜微血管内皮细胞衰老及FUNDC1表达，发现老年小鼠视网膜内皮细胞中p16表达显著升高（与内皮标志物CD31共定位），年轻小鼠western blot（WB）结果同样显示老年组视网膜血管p16蛋白显著增加。

^讨论

本研究探讨了FUNDC1在维持视网膜内皮稳态中的关键作用。研究发现自然衰老相关的视网膜血管衰老与内皮细胞FUNDC1表达显著下调相关。FUNDC1缺陷会加剧视网膜和血管功能障碍，导致血管通透性增加；而上调FUNDC1可维持线粒体自噬，减轻衰老诱导的内皮功能障碍。

^局限性

本研究存在以下局限：所有实验仅在雄性小鼠中进行，以排除动情周期对视网膜血管功能的潜在干扰，这与该领域主流研究模式一致。但从临床角度考虑，性别差异的影响确实值得重点关注。对老年人群视网膜血管密度的观察表明，视网膜毛细血管密度呈现线性...