妊娠诱发的遗传性血栓性血小板减少性紫癜：病例报告

《International Journal of Women's Health》：Pregnancy-Triggered Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Case Report

遗传性血栓性 thrombocytopenic purpura（hTTP）患者妊娠期并发症及血浆输注治疗研究。患者经历4次妊娠，前3次因诊断延误导致胎儿死亡，第4次通过系统性预防性血浆输注（12周起每2-3周300-400ml）联合低分子肝素和 aspirin治疗，母婴结局良好。病理显示早发妊娠期hTTP致严重胎盘微血栓和 decidual 血管病变，与胎儿生长受限及死亡相关。研究强调妊娠期hTTP早期诊断、动态ADAMTS13活性监测及个体化预防性血浆输注方案的重要性。

　　遗传性血栓性血小板减少症（hTTP）是一种常染色体隐性遗传疾病，其发病机制与ADAMTS13基因突变密切相关。该疾病属于一种罕见的血栓性微血管病（TMA），其特征是血小板减少、微血管血栓形成以及溶血性贫血。hTTP的临床表现通常包括神经系统症状，如头痛、视力模糊和意识丧失，同时伴有血红蛋白水平下降和血小板计数显著减少。若未及时诊断和治疗，该病可能导致严重的母体和胎儿不良结局，甚至危及生命。因此，在临床实践中，对孕妇中出现不明原因血小板减少和溶血性贫血的情况应保持高度警惕，确保早期识别并采取积极干预措施，以改善妊娠结局。

本案例报告描述了一位36岁女性患者的经历。她经历了四次妊娠，时间跨度长达25年，从2010年至2025年。在前三次妊娠中，患者均在妊娠中期（约20周）出现严重的血小板减少和贫血，但当时由于诊断能力有限，未能及时明确病因，误诊为其他产科疾病，如HELLP综合征或妊娠期急性脂肪肝（AFLP）。这些错误的诊断不仅未能有效干预，反而导致了两次胎儿死亡，且两次妊娠均以剖宫产终止。在第四次妊娠（2024年）中，患者在确诊为hTTP后，采取了更为保守的预防性治疗策略，包括从妊娠12周开始定期进行血浆输注，并配合每日口服阿司匹林。最终，该患者成功分娩一名足月婴儿，且母儿均无严重并发症。

在对前三次妊娠的回顾中，患者的临床表现与hTTP的典型特征高度吻合。在妊娠中期，她出现了明显的血小板减少和溶血性贫血，且伴随神经系统症状，如头痛、视力模糊和短暂意识丧失。这些症状在产科中常被误认为其他常见疾病，如HELLP综合征或急性脂肪肝，从而延误了正确诊断。此外，患者在之前的妊娠中未能接受ADAMTS13活性检测，导致治疗方案未能及时调整。在第四次妊娠中，虽然患者也出现了血小板减少，但由于采取了预防性治疗，病情得到了有效控制，最终实现顺利分娩。

ADAMTS13基因突变是hTTP的主要病因。该基因位于染色体9的9q34区域，包含29个外显子。根据NCBI ClinVar数据库的记录，目前已发现超过260个ADAMTS13基因突变位点，涵盖点突变、替换、易位、缺失和插入等多种类型。其中，错义突变占比较高，约为55%，其次是移码突变，占28%。这些突变会导致ADAMTS13蛋白合成障碍或活性降低，从而影响其对血管性血友病因子（vWF）的裂解能力。vWF在妊娠期间水平升高，这可能是hTTP在妊娠期更容易发作的重要原因之一。当ADAMTS13活性不足时，vWF无法被有效清除，导致异常大的vWF分子在微血管中沉积，引发血小板活化、微血栓形成以及溶血反应。

在本案例中，患者的ADAMTS13基因存在复合杂合突变，即外显子10的c.1193G>A（p.R398H）突变和外显子28的c.3914G>T（p.G1305V）突变。这两处突变的频率分别为47.7%和49%，均属于错义突变。根据ACMG指南，这些突变位点具有致病性。此外，Polyphen2和SIFT数据库预测这些突变对蛋白功能具有有害影响，而CADD和GERP数据库也表明这些位点在进化过程中具有高度保守性，可能具有潜在的功能意义。这些突变的组合使得ADAMTS13蛋白功能受损，从而导致hTTP的发生。值得注意的是，该患者仅在妊娠期间发病，且在终止妊娠后，血小板计数迅速恢复正常，这表明妊娠是目前唯一已知的触发因素。

妊娠作为hTTP的触发因素，其机制尚不完全明确，但已有大量研究支持这一观点。例如，英国hTTP登记数据显示，42%的患者在妊娠期间首次发病或病情加重；法国的一项21年队列研究则表明，近27%的女性患者在妊娠期间首次出现症状，而65%的患者在妊娠晚期及产后阶段发病。这些数据说明，妊娠对hTTP的发病具有重要影响。可能的机制包括激素水平变化、补体系统激活以及免疫反应的改变，但其中最关键的因素是妊娠期间ADAMTS13与vWF之间的相互作用失衡。随着妊娠进展，vWF水平逐渐升高，而ADAMTS13活性可能未能同步增加，从而导致vWF在体内积累，诱发微血管血栓形成和溶血反应。

在临床实践中，hTTP的诊断常常面临挑战。由于其症状与多种产科疾病相似，如HELLP综合征、急性脂肪肝和免疫性血小板减少症（ITP），容易造成误诊。此外，许多医院并未将ADAMTS13活性检测纳入常规检查项目，导致诊断时间延长。在本案例中，尽管患者未进行ADAMTS13活性检测，但基于其既往病史、临床表现和实验室指标，医生仍能高度怀疑hTTP，并在等待检测结果的同时立即采取血浆置换治疗。这种积极的治疗策略为后续干预争取了宝贵时间，也使患者的病情趋于稳定。

对于hTTP的治疗，目前主要依赖血浆输注、血浆衍生的凝血因子VIII浓缩物以及重组ADAMTS13。其中，血浆输注是最常用的治疗方式，因其能够有效补充ADAMTS13活性，防止微血管血栓形成并改善血小板减少。然而，血浆输注的剂量和频率在不同患者中存在较大差异，且尚未有统一的治疗指南。根据相关文献，未接受预防性治疗的hTTP患者再次妊娠时，复发风险高达100%。因此，对于已知携带ADAMTS13基因突变的患者，应在妊娠早期即开始预防性治疗，以降低疾病复发的可能性。

在本案例中，患者前三次妊娠均未接受预防性治疗，导致疾病在妊娠中期反复发作，最终造成胎儿死亡。而在第四次妊娠中，患者从妊娠12周开始接受预防性血浆输注，并配合阿司匹林治疗，成功避免了疾病发作。这一策略不仅有效控制了患者的病情，也保障了胎儿的安全。然而，在第三阶段的治疗中，血浆输注剂量和频率仍存在不足，导致患者血小板计数在妊娠晚期出现急剧下降。因此，针对不同妊娠阶段，可能需要调整血浆输注的剂量和频率，以确保ADAMTS13活性维持在安全水平。

值得注意的是，血浆输注的剂量和频率对患者预后具有重要影响。根据Zununi等学者的研究，预防性治疗应在妊娠10周或确认怀孕后立即开始，每2至3周输注10–15 mL/kg的血浆。而Alwan等学者则认为，每3周输注一次血浆对70%的患者效果不佳，需要更频繁的输注（每周或每两周一次）。在本案例中，患者的体重为95 kg，理论上需要输注950–1425 mL的血浆以维持ADAMTS13活性。然而，患者在第三次妊娠中仅接受600 mL的血浆输注，且输注频率较低，导致病情控制不佳。而在第四次妊娠中，医生采取了更为保守的输注策略，每2至3周输注300 mL血浆，但发现晚期妊娠期间输注剂量和频率不足以维持ADAMTS13活性，最终调整为每周输注400 mL血浆，以改善病情。

此外，血浆输注的效果不仅取决于剂量和频率，还与患者的个体差异密切相关。例如，ADAMTS13的半衰期会受到体重、代谢状态和疾病严重程度的影响，因此在制定输注方案时需综合考虑这些因素。在本案例中，患者在第四次妊娠期间，血浆输注方案进行了优化，使得血小板计数在妊娠晚期未出现明显下降，且未发生严重的母体或胎儿并发症。这表明，合理的预防性治疗方案能够有效改善hTTP患者的妊娠结局。

另一个值得关注的临床现象是，hTTP患者在妊娠期间容易并发子痫前期（PE）和胎儿生长受限（FGR）。相关研究表明，妊娠期患有获得性hTTP的患者，其PE的发生率高达31%，远高于普通人群的3%。这可能与hTTP引起的微血管血栓形成和内皮损伤有关。在本案例中，患者在第三次妊娠期间出现了严重的FGR，并伴随异常的脐动脉血流，最终导致胎儿死亡。而在第四次妊娠中，患者在早期接受了低分子量肝素和阿司匹林治疗，以降低子痫前期和胎儿生长受限的风险。尽管部分学者认为阿司匹林在hTTP治疗中并非常规用药，但在本案例中，该药物的使用有效预防了相关并发症的发生。

综上所述，本案例展示了hTTP在妊娠期的复杂表现和治疗挑战。尽管该病的诊断和治疗在临床实践中仍存在诸多困难，但通过早期识别、及时干预和个性化治疗方案，可以显著改善母儿预后。对于具有ADAMTS13基因突变的患者，尤其是在妊娠期间反复出现血小板减少和溶血性贫血的情况下，应高度重视并采取积极的预防措施。同时，应加强对ADAMTS13活性的动态监测，以更精准地指导血浆输注的时间和剂量。此外，针对妊娠期hTTP患者，应综合考虑母体和胎儿的健康状况，权衡是否继续妊娠，并在必要时采取早期终止措施。只有通过多学科协作、个体化治疗和持续监测，才能最大程度地降低hTTP对妊娠的不良影响，提高母儿生存率。