大学毕业情况及其中介因素对急性胰腺炎风险的影响：一项孟德尔随机化研究

《Critical Public Health》：Impact of college completion and mediating factors on the risk of acute pancreatitis: a Mendelian randomization study

完成大学教育显著降低急性胰腺炎风险，机制涉及吸烟、胆结石及甘油三酯水平减少。

　　急性胰腺炎（AP）是一种严重的全球健康问题，其特征在于胰蛋白酶原的异常激活，可能导致胰腺组织的炎症和损伤。根据现有研究，AP的发病率约为每10万人34例，是导致急诊科就诊和住院的主要原因之一。其中，约20%的病例发展为中度至重度形式，伴随胰腺或周围组织坏死及器官功能障碍，死亡率可达20%至40%。此外，约17%的AP患者会出现复发，而约8%的患者在5年内可能进展为慢性胰腺炎。慢性胰腺炎不仅引起反复的腹痛，还显著增加糖尿病和癌症的风险，严重影响患者的生活质量。鉴于AP对公共健康和经济的沉重负担，明确其风险因素并采取有效干预措施具有重要意义。

教育水平是衡量社会经济地位的重要指标，对个人的生活方式、行为模式和医疗资源获取能力产生深远影响。已有研究表明，较高的教育水平与较低的酒精性脂肪肝发病率相关。然而，教育水平与AP之间是否存在因果关系，以及其影响是否通过特定的中介因素实现，尚不明确。因此，本研究旨在通过基因组关联研究（GWAS）和孟德尔随机化（MR）方法，探索教育完成与AP之间的因果关系，并评估吸烟、饮酒、甘油三酯水平、2型糖尿病和胆结石等中介因素的作用。

本研究采用两样本MR方法，利用来自MRC-IEU OpenGWAS项目数据库的欧洲人群GWAS汇总统计数据，分析教育完成对AP的因果影响。该方法通过遗传变异作为工具变量，减少传统观察性研究中可能存在的混杂因素和反向因果关系的影响，从而提供更可靠的因果推断。研究还进一步应用了中介MR分析，以评估吸烟、饮酒、甘油三酯水平、2型糖尿病和胆结石等中介因素在教育对AP影响中的作用比例。

研究结果表明，教育完成与AP风险降低存在显著关联，其比值比（OR）为0.29，95%置信区间（CI）为0.10–0.80，意味着完成大学教育的人群患AP的风险降低了约71%。此外，教育完成还显示出对吸烟状态、甘油三酯水平和胆结石的保护作用。具体而言，教育完成与吸烟状态的OR为0.78（95% CI 0.69–0.89），表明吸烟风险降低了约22%；与甘油三酯水平的OR为0.67（95% CI 0.53–0.85），说明甘油三酯水平下降约32%；与胆结石的OR为0.46（95% CI 0.32–0.66），即胆结石风险降低了约45%。相比之下，吸烟状态、饮酒、胆结石和2型糖尿病均被确认为AP的显著风险因素，其OR分别为2.54（95% CI 1.58–4.10）、7.30（95% CI 2.62–20.22）、1.58（95% CI 1.48–1.70）和1.10（95% CI 1.03–1.16）。这些发现提供了强有力的遗传证据，补充了现有的观察性研究，并强调了AP发病机制的多因素性。

中介分析显示，吸烟状态和胆结石分别在教育对AP的影响中起着18.5%（95% CI 8.53–28.6%）和28.8%（95% CI 2.26–55.3%）的中介作用。这表明，教育通过改善吸烟行为和降低胆结石风险，对AP的预防具有重要影响。同时，研究还发现，尽管教育完成与甘油三酯水平存在负相关，但其对2型糖尿病和饮酒的影响未见显著因果关联。这一结果可能与不同MR方法之间存在的异质性有关。

从临床和公共卫生的角度来看，教育水平不仅影响个人的健康行为，还可能通过影响代谢和生活方式因素间接降低AP的发病率。例如，较低的教育水平通常与较高的吸烟率和糖尿病风险相关，而较高的教育水平则与较低的体重指数（BMI）和甘油三酯水平相关。吸烟、BMI和2型糖尿病已被证实是胆结石的已知风险因素，因此，教育在塑造这些代谢和生活方式因素方面发挥着关键作用。

本研究的局限性也值得重视。首先，尽管MR截距检验未发现水平多效性，但无法完全排除残余多效性的可能性。其次，研究样本主要来自欧洲人群，因此研究结果可能无法推广到非欧洲人群或低收入和中等收入国家。此外，甘油三酯水平的数据主要来自中等浓度的个体，可能未能充分反映极端高甘油三酯血症（>1000 mg/dL）对AP的因果影响。最后，GWAS得出的暴露因素可能无法全面反映复杂的健康行为，如饮酒模式、饮食结构和体育活动等，这些因素可能与教育水平相互作用，影响AP风险。因此，未来的研究应进一步探讨这些未测量的中介路径。

展望未来，研究应扩展至非欧洲人群，以评估教育对AP的保护作用是否具有普遍性。此外，对行为中介因素进行更深入的表型分析，如具体的饮酒模式、饮食摄入和体育活动，有助于更清晰地理解教育与AP之间的关系机制。结合多组学数据，如蛋白质组学和代谢组学，也可能有助于识别教育与胰腺健康之间的生物学通路。通过前瞻性队列研究或针对吸烟戒断、甘油三酯控制和胆结石预防的干预研究，可以进一步验证教育对AP的保护作用。最终，将MR研究结果纳入健康政策评估，有助于将遗传证据转化为实际的干预策略，从而减少教育不平等并降低全球AP的负担。

本研究的结论表明，教育完成对AP风险具有保护作用，部分通过影响吸烟行为、甘油三酯水平和胆结石来实现。这些发现强调了应对教育差距和优先考虑可操作路径（如吸烟戒断、甘油三酯控制和胆结石管理）在AP预防策略中的重要性。通过持续整合遗传证据与公共卫生策略，可以更有效地减少AP的全球负担。