综述：靶向癌症中Notch信号通路的天然产物：机制见解与基于食物的化学预防潜力

《Food Frontiers》：Natural Products Targeting Notch Signaling in Cancer: Mechanistic Insights and Food-Based Chemoprevention Potential

本综述系统阐述了天然产物通过调控Notch信号通路在癌症防治中的重要作用。文章深入探讨了Notch通路在肿瘤发生中的双重角色（促癌/抑癌），详细解析了多种天然化合物（如姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等）通过抑制γ-分泌酶、调控NICD核转位、影响配体-受体结合等机制靶向Notch通路，并强调纳米载体技术可显著改善这些天然产物的生物利用度和靶向性，为开发新型癌症治疗策略提供了重要理论依据。

　　

Notch信号通路与癌症的复杂关联

Notch信号通路作为高度保守的细胞信号转导途径，在细胞分化、增殖和凋亡等关键生物学过程中发挥着核心调控作用。该通路由Notch受体（Notch1-4）和配体（Delta样配体DLL1/3/4、Jagged配体JAG1/2）组成，通过细胞间接触激活。配体-受体结合后经历ADAM介导的S2位点切割和γ-分泌酶介导的S3位点切割，释放Notch细胞内结构域（NICD）。NICD转入细胞核后与转录因子RBP-Jκ结合，激活HES/HEY等靶基因表达。

在癌症发展中，Notch信号呈现明显的上下文依赖性：在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）、乳腺癌、肺癌中主要发挥致癌作用，特别是Notch1突变在50%以上T-ALL病例中驱动肿瘤发生；而在鳞状细胞癌、小细胞肺癌等领域则表现出肿瘤抑制功能。这种双重角色使Notch靶向治疗需要精准的疾病背景考量。

天然产物的多靶点调控机制

多种天然产物通过不同分子机制调控Notch信号通路：

姜黄素通过下调Notch1和NF-κB表达，抑制宫颈癌细胞增殖并诱导凋亡。在前列腺癌模型中，姜黄素通过诱导G0/G1期阻滞和调控细胞周期相关蛋白（Cyclin D1、CDK2、p21/p27）发挥抗癌作用。纳米载体包裹的姜黄素显著改善其生物利用度，在肺癌模型中展示增强的抗增殖和抗迁移效果。

白藜芦醇在乳腺癌模型中下调Notch1、Jagged1、Hes-5和Dll4的mRNA表达，并通过ROS生成诱导细胞死亡。在胶质母细胞瘤中，白藜芦醇与γ-分泌酶抑制剂联用可通过CDK4调控自噬-凋亡转换，显著增强治疗效果。

槲皮素通过抑制Notch1信号和癌症干细胞（CSCs）标志物（CD44、SOX9、CD133）表达，增强结肠癌对化疗的敏感性。其纳米制剂显著改善水溶性和控制释放特性。

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过抑制Notch1、Bmi1、Ezh2等干细胞相关蛋白，同时上调miR-34a、miR-145等抑癌miRNA，有效靶向结肠癌干细胞。

纳米技术的递送突破

天然产物面临的生物利用度低、水溶性差等问题通过纳米载体技术得到显著改善：

脂质体包封的姜黄素在肺癌模型中显示增强的细胞摄取和抗癌活性；纳米乳剂输送的姜黄素在HPV阳性宫颈癌模型中有效下调E6/E7癌基因表达；维生素E胶束装载的白藜芦醇显著改善其口服生物利用度；金纳米颗粒搭载的槲皮素和染料木素实现诊疗一体化应用。

这些纳米载体系统（包括树枝状聚合物、介孔二氧化硅纳米颗粒、固体脂质纳米粒等）通过增强靶向性、控制释放和减少系统毒性，为天然产物的临床转化提供了关键技术支撑。

临床转化与未来方向

尽管临床研究仍有限，但现有数据显示巨大潜力。挪威的一项临床试验表明染料木素补充剂通过调控Notch3、JAG1等基因表达影响前列腺癌表观遗传修饰。大剂量白藜芦醇（5g/天）在神经内分泌肿瘤患者中成功上调Notch1通路活性。

未来研究需聚焦：开发选择性Notch调节剂以避免广泛抑制带来的毒副作用；深入探索天然产物与常规化疗/放疗的协同效应；利用人工智能和网络药理学方法解析多靶点作用机制；通过CRISPR等技术精准调控特定Notch组分功能。

天然产物靶向Notch信号通路为癌症防治提供了多靶点、低毒性的创新策略，结合纳米技术递送系统和精准医疗理念，有望成为下一代癌症治疗方案的重要组成部分。