综述：心血管、代谢内分泌、癌症、死亡率、皮肤及其他健康结局中的橄榄油与油酸：一项伞状评价

《Food Science & Nutrition》：Cardiovascular, Metabolic and Endocrine, Cancer, Mortality, Derma, and Other Outcomes of Olive Oil and Oleic Acid: An Umbrella Review

本综述系统评价了橄榄油（OO）及其主要成分油酸（OA）对多种健康结局的影响。证据表明，每日摄入25g OO可降低2型糖尿病（T2D）风险22%（RR=0.84）和心血管疾病（CVD）风险18%（RR=0.82），并显著改善空腹血糖（MD=?0.44 mmol/L）和糖化血红蛋白（HbA1c，MD=?0.27%）。此外，每10g/d OO摄入可使高密度脂蛋白（HDL）升高0.22 mg/dL。局部应用可预防压力性溃疡（RR=0.56）和急性放射性皮炎。但77%的证据质量评级为低至中等（GRADE），提示需更多高质量研究验证。

　　

ABSTRACT

研究显示橄榄油（OO）和油酸（OA）的健康效应存在差异。本伞状评价旨在综合系统评价（含或不含荟萃分析）证据，评估OO和OA对健康结局的影响，澄清证据有效性及强度，为不同人群膳食推荐提供依据。经Cochrane、PubMed、Web of Science、Medline和Embase数据库检索，共纳入19项合格研究。多数为前瞻性研究。局部应用OO可预防压力性溃疡和急性放射性皮炎；仅少数不良反应报告（如职业性过敏性接触性皮炎和色素性扁平苔藓）。摄入OO可分别降低2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）风险22%和18%，尤其改善空腹血糖（MD=?0.44, 95% CI: ?0.66, ?0.22）、HbA1c（MD=?0.27, 95% CI: ?0.37, ?0.17）、胰岛素（SMD=?0.28, 95% CI: ?0.51, ?0.05）和胰岛素抵抗（HOMA-IR，SMD=?0.19, 95% CI: ?0.35, ?0.03）。每25g/d OO摄入与全因死亡率相对风险降低11%相关（95% CI: 0.85, 0.93）。此外，每10g/d OO摄入使HDL升高0.22 mg/dL并改善内皮功能。但GRADE评估显示77%证据质量低至中等，69%研究的方法学质量（AMSTAR 2）为低或极低。OO被证明是T2D和CVD人群的健康膳食选择，也是 immobilized 人群的优选外用剂。由于主要证据质量不高，需进一步标准化研究探索OO中OA的最佳剂量及效应。

Abbreviations

关键缩写包括：AMSTAR（多系统评价评估工具）、BMI（体重指数）、CHD（冠心病）、CRP（C反应蛋白）、CVD（心血管疾病）、EVOO（特级初榨橄榄油）、FBS（空腹血糖）、GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）、HDL（高密度脂蛋白）、IR（胰岛素抵抗）、LDL（低密度脂蛋白）、MedDiet（地中海饮食）、MetS（代谢综合征）、MUFA（单不饱和脂肪酸）、NALFD（非酒精性脂肪性肝病）、NO（一氧化氮）、OA（油酸）、OO（橄榄油）、PU（压力性溃疡）、PUFA（多不饱和脂肪酸）、RCT（随机对照试验）、SFA（饱和脂肪酸）、T2D（2型糖尿病）、TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）、VOO（初榨橄榄油）、WC（腰围）、WHR（腰臀比）。

1 Introduction

橄榄油（OO）是传统地中海饮食（MedDiet）的主要脂肪来源，因其低饱和脂肪和高植物油含量被认可为健康饮食模式。OO物理提取自多种橄榄栽培种，在地中海国家具有重要文化和经济意义。OO主要由甘油三酯（97%–99%）组成，不饱和脂肪酸约占其脂肪酸谱的85%，主要MUFA是油酸（OA；C18:1 n-9），饱和脂肪酸（SFA）如棕榈酸和硬脂酸约占14%。其余部分包括次要生物活性化合物，如多酚（如角鲨烯、橄榄苦苷及其代谢物羟基酪醇和酪醇）、植物甾醇和类胡萝卜素，这些贡献了OO独特的苦辣味和许多健康特性。

六种OO类型包括：EVOO、VOO、精炼OO、OO、精炼果渣油和橄榄果渣油。EVOO被认为质量最高，因其仅通过物理方式提取而无化学过程，保留了更多（多）酚类化合物。EVOO中的多酚支撑了许多特性，如抗高血压、降血脂、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、抗糖尿病，还改善内皮功能、调节肠道微生物群和减少自噬。同时，高MUFA含量（主要是油酸）降低总胆固醇、LDL和TC/HDL比率，并抑制血小板聚集。多酚与MUFA协同延迟餐后脂血症，从而降低心血管风险。此外，油酸本身可能通过抑制癌基因HER2抑制癌症风险。油酸、角鲨烯和抗氧化物质的存在进一步支持OO的皮肤益处，它们发挥抗炎、抗肿瘤和抗衰老功能，这可以解释为何在动物实验中有助于压力性溃疡愈合和烧伤恢复。

虽然尚未建立OO摄入的有害剂量，但欧洲食品安全局（EFSA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的推荐每日剂量分别为：每天多于2勺（23g）且具有既定（多）酚含量持续至少3周（EFSA），以及每天 exactly 2汤匙（23g）以保护心脏（FDA）。在PREDIMED研究中，EVOO摄入推荐为每天多于50g用于心血管疾病一级预防。

鉴于OO的多样化成分，难以确定哪种特定化合物单独负责其观察到的健康效应。虽然许多研究关注OO的次要化合物，但占OO约80%的油酸也表现出显著健康益处。至今，已有数百项随机对照试验（RCT）、病例对照、队列研究及其系统评价关于OO与健康或疾病的关系，但结果存在争议。因此，为调和现有证据并评估其稳健性，我们进行了本次针对OO和油酸的伞状评价，旨在提供更高级别证据，评估证据质量，并识别当前研究空白。

2 Methods

伞状评价应以明确定义的主题和预先建立的透明方法开始，包括严格评估现有文献质量和可信度，以支持循证临床决策。本研究已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO CRD420251146945）注册。

检索策略包括检索和分析关于OO或油酸及其健康效应的系统评价（含或不含荟萃分析）。检索数据库包括Cochrane、PubMed、Web of Science、Medline和Embase，截止2023年11月22日。关键检索策略为：(olive oil or oleic acid) And (systematic review and meta-analys*)，无语言限制。同时检索合格研究的参考文献以避免遗漏。分歧通过共识或与第三研究者讨论解决。

纳入标准为：(1)文章为干预性和/或观察性研究的荟萃分析（带或不带系统评价）；(2)评估OO或其油酸成分与人类健康结局的关联。排除标准为：(1)与OO无关的综述；(2)主题为未指定来源的MUFA；(3)研究聚焦于（多）酚类；(4)主题为MedDiet、饮食模式其中OO未作为独立干预监测；(5)全文不可用；(6)动物实验和体外实验；(7)叙述性综述和机制研究。所有纳入标准必须满足才能纳入，而任何单一排除标准满足即可排除。若同一结局有多个系统评价，则纳入最新且参与者最多的那个，排除相同主题但无荟萃分析者。

数据提取由两名评审员独立从纳入文章中检索：健康结局、OO或OA类型及对照、第一作者姓名、出版年份、病例和参与者数量、研究设计、不同类型研究数量、OO或OA剂量和持续时间、合成效应估计值（OR、HR、MD、ME、RD、WMD）、95%置信区间、异质性、发表偏倚、效应模型类型（随机或固定）和剂量反应分析。若任何分歧无法通过共识解决，则由第三作者做出最终决定。

证据评估和分级使用更新的AMSTAR 2（多系统评价评估工具）评估随机或非随机研究的方法学质量。AMSTAR 2有16个条目，评估选项为“是”、“部分是的”和“否”。关键条目包括：2、4、7、9、11、13和15。评价可评为“高”、“中”、“低”和“极低”，基于无或一个非关键弱点、多于一个非关键弱点、一个关键缺陷伴或不伴非关键弱点、多于一个关键缺陷伴或不伴非关键弱点。评审员参考推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统将证据强度分类为“极低”、“低”、“中”或“高”。

数据分析从每篇合格文章中提取估计汇总效应及95% CI和剂量反应。异质性通过I2度量和Cochran's Q检验计算。效应模型类型取决于I2度量，若超过50则表示高异质性并应用随机模型。发表偏倚通过Egger回归和漏斗图对称性评估。Cochran's Q检验和Egger检验p值小于0.1推断为统计学显著。其他检验的显著性阈值p<0.05。

3 Results

3.1 Characteristics of the Study

共检索到741篇文章，去除194篇重复后，通过标题和摘要筛选排除503篇，6篇报告未检索到。最终根据纳入排除标准选择19篇文章。超过8个结局与OO或OA使用相关。多数研究为随机对照试验和队列研究。

3.2 Endocrine and Metabolic Outcomes

低质量证据显示，OO消费降低2型糖尿病（T2D）发病和死亡合并风险6%（SHR=0.94, 95% CI: 0.91, 0.98）和T2D风险（RR=0.84, 95% CI: 0.77, 0.92, p<0.01）。OA消费与血糖谱无关（SMD=0.04, 95% CI: ?0.10, 0.18, p=0.59）。类似地，OO评估对246个代谢综合征（MetS）相关因素（SMD=?0.02, 95% CI: ?0.10, 0.05）和血糖谱（SMD=?0.00, 95% CI: ?0.12, 0.11, p=0.95）无影响。Pastor等人纳入的研究将OO与已证明对MetS有益的其他油类比较，可能导致不显著结果。

中等质量证据表明，OO口服使用每增加25g/d消费降低T2D发病或死亡风险22%（RR=0.78, 95% CI: 0.69, 0.87）。OO使用导致HbA1c（MD: ?0.27, 95% CI: ?0.37, ?0.17, p<0.01）和T2D空腹血糖值（MD=?0.44, 95% CI: ?0.66, ?0.22, p<0.01）显著降低。但EVOO在T2D比例低的人群中对FBS无影响（SMD=0.05, 95% CI: ?0.08, 0.18）。

高质量证据显示，OA对117个MetS相关因素的全局效应不显著（SMD=0.03, 95% CI: ?0.01, 0.07）。这与大量研究显示个体结果精度低有关。较高剂量（至少高于25g/d）EVOO摄入平均持续8周以上显著降低胰岛素（SMD=?0.28, 95% CI: ?0.51, ?0.05）和HOMA-IR（SMD=?0.19, 95% CI: ?0.35, ?0.03）。

3.3 Anthropometric Indices

极低质量证据显示，OO干预组与对照组之间平均体脂（千克）无差异（MD=?0.24 kg, 95% CI: ?0.85, 0.37）。平均臀围在OO消费后更高但无显著差异（MD=1.31, 95% CI: ?0.24, 2.86）。

低质量证据表明，体重指数（BMI）与OO关联不显著（MD=?0.05, 95% CI: ?0.23, 0.13）。发现摄入OO后腰围（WC）有不显著增加（MD=0.28, 95% CI: ?0.22, 0.78）。瘦体重（kg）评估组间无差异（MD=?0.27 kg, 95% CI: ?0.58, 0.05）。观察到腰臀比（WHR）无变化（n=3, SMD=?0.08, 95% CI: ?0.44, 0.27）。

中等质量证据显示，OO摄入对WHR无影响（MD=0.00, 95% CI: ?0.01, 0.02）。当肥胖评估为百分比时，无显著差异（MD=0.02%, 95% CI: ?0.57%, 0.61%）。结果显示体重（n=16, SMD=?0.06, 95% CI: ?0.19, 0.07）、BMI（n=17, SMD=?0.04, 95% CI: ?0.17, 0.09）、WC（n=13, SMD=?0.01, 95% CI: ?0.16, 0.13）有不显著降低。评估OA和身体成分时，结果也不密切相关（SMD=?0.06, 95% CI: ?0.17, 0.05）。

3.4 Inflammation Markers

极低质量证据显示，OO消费与IL-6（MD=?0.29, 95% CI: ?0.7, ?0.02）、sE-选择素（MD=?3.16, 95% CI: ?4.07, ?2.25）、sICAM-1和sVCAM-1负相关，与血流介导的扩张（FMD%）（MD=76%, 95% CI: 0.27, 1.24）和sP-选择素（MD=10.78, 95% CI: 4.01, 17.54）正相关，与脂联素、TNF-α无关联。此外，EVOO显示与IL-10水平无关联（SMD=?0.06, 95% CI: ?0.33, 0.21）。

低质量证据表明，关于炎症细胞因子，IL-6（SMD=0.07, 95% CI: ?0.16, 0.30）、脂蛋白a和TNF-α（SMD=0.03, 95% CI: ?0.32, 0.38）与EVOO消费无关。Also, OO对脂蛋白A1和脂蛋白B无影响。另一项研究显示OO和CRP有显著结果（MD=?0.64, 95% CI: ?0.96, ?0.31）。

中等质量证据显示，EVOO消费与CRP水平无关联（SMD=0.03, 95% CI: ?0.20, 0.26）。来自纳入荟萃分析的CRP和IL-6合成结果因几个原因而异：研究数量从5到15不等，研究设计差异，以及纳入人群的多样性。Lukas Schwingshackl结果（MD）的I2超过60%，而Mojgan Morvaridzadeh的（SMD）低于25%，这使得MD结果的显著性不可靠。

3.5 Cardiovascular Diseases

极低质量证据显示，来自多个来源的MUFA降低合并心血管事件风险9%（RR=0.91, 95% CI: 0.86, 0.96）和卒中风险17%（RR=0.83, 95% CI: 0.71, 0.97），并倾向于降低冠心病（CHD）（RR=0.96, 95% CI: 0.90, 1.01）。

低质量证据表明，OO（液体和胶囊）主要归因于EVOO，比其他脂肪显著降低舒张压（DBP）（n=15, MSE=?0.73 mmHg, 95% CI: ?1.07, ?0.40），而与收缩压（SBP）无关（MSE=?0.11 mmHg, 95% CI: ?0.68, 0.46）。然而，汇总分析显示EVOO对DBP（SMD=?0.11, 95% CI: ?0.38, 0.16）和SBP（SMD=?0.04, 95% CI: ?0.33, 0.25）的影响不显著。因为前者的干预措施在特定饮食模式（地中海饮食、低脂饮食）中使用OO作为主要脂肪来源，而后者仅关注OO消费。前者持续至少3个月，长于后者的最低2周。

中等质量证据表明，OO与卒中（RR=0.76, 95% CI: 0.67, 0.86）和CVD（卒中和CHD合并）（RR=0.82, 95% CI: 0.70, 0.96）负相关，但与CHD无统计学关联（RR=0.87, 95% CI: 0.72, 1.05）。OO每增加25g/d消费降低CVD发病风险16%（RR=0.84, 95% CI: 0.76, 0.94）。OO摄入用黄油替代（5g/d）降低总CVD发病风险4%（SHR=0.96, 95% CI: 0.94, 0.98）。

3.6 Blood Lipids

极低质量证据显示，每10g/d OO消费增加使LDL降低0.04 mg/dL（MD=?0.04, 95% CI: ?1.01, 0.94）；OO对血清LDL水平的剂量依赖效应表明随着OO摄入增加LDL无变化（P非线性=0.61, P剂量反应=0.61）。关于口服脂肪耐受试验对餐后甘油三酯，MUFA和SFA餐在4小时内无差异（SMD=0.70, 95% CI: ?0.07, 1.41, p=0.08），但主要在OO来源的MUFA餐在8小时内甘油三酯（TG）有降低趋势（SMD=?0.89, 95% CI: ?1.82, 0.04, p=0.06）。

低质量证据表明，EVOO与其他油类整体比较时对TC、LDL、HDL、载脂蛋白A-I和载脂蛋白B水平无显著影响。每10g/d OO摄入略微增加TC浓度（MD=0.79, 95% CI: ?0.08, 1.66）；OO对TC水平的剂量依赖效应（P非线性=0.41, P剂量反应=0.12）显示TC水平随OO消费增加至30g/d（MD 30g/d=2.76 mg/dL, 95% CI: 0.01, 5.51）并达到平台直至40g/d。Also, 每10g/d OO显著增加HDL浓度（MD=0.22 mg/dL, 95% CI: ?0.01, 0.45）；OO的剂量依赖效应显示HDL-胆固醇浓度小幅增加（P非线性=0.22, P剂量反应=0.05）。然而，每10g/d OO对甘油三酯（TAG）浓度无统计学显著变化（MD=0.39 mg/dL, 95% CI: ?0.33, 1.11），剂量反应测试中随着OO消费增加TAG有不显著增加（P非线性=0.33, P剂量反应=0.32）。OA与血脂谱关联不显著（SMD=0.06, 95% CI: ?0.00, 0.12, p=0.05）。MUFA对餐后甘油三酯在6小时内无影响（SMD=?0.04, 95% CI: ?0.84, 0.75, p=0.91）。EVOO与其他油类比较增加HDL-c水平（SMD=0.13, 95% CI: 0.03, 0.28），而Jabbarzadeh-Ganjeh研究中的HDL-c结果不同（MD=0.22, 95% CI: ?0.01, 0.45）。两者测量结果和持续时间不同，后者干预措施不仅包括EVOO还包括VOO和ROO。

中等质量证据显示，OO对血脂谱无效（SMD=0.01, 95% CI: ?0.05, 0.06, p=0.81）。EVOO组与其他组在TG和VLDL水平上无差异。

3.7 All-Cause Mortality

极低质量证据显示，当与来自多个来源的MUFA相关时，全因死亡率风险显著降低（RR=0.89, 95% CI: 0.83, 0.96）。

中等质量证据表明，OO对全因死亡率有保护作用（SHR=0.94, 95% CI: 0.92, 0.97），每25g/d OO摄入与全因死亡率相对风险降低11%相关，存在潜在异质性（RR=0.89, 95% CI: 0.85, 0.93）。

3.8 Cancer Outcomes

癌症发病和死亡的合并结局与OO无关（RR=0.94, 95% CI: 0.86, 1.03, GRADE: low），因纳入测量癌症死亡率的队列，随访时间长。当癌症发病率作为唯一结局时，OO的抗癌特性因低或极低确定性而难以令人信服。因为高比例病例对照研究强化了偏倚。与最低OO消费相比，最高OO表现出明显的癌症致癌保护功能（RR=0.69, 95% CI: 0.62, 0.77, GRADE: very low），特别是上呼吸消化管、总体胃肠道、尿路和前列腺癌。地中海和非地中海地区的亚组分析显示显著关联。然而，高剂量OO摄入与胃和结直肠癌预防无关。对于乳腺癌，OO消费对女性显示保护功能但具有高异质性（OR=0.75, 95% CI: 0.56, 1.00, I2=83%, GRADE: low）。剂量反应分析显示乳腺癌与14g/d OO摄入增加无关（OR=0.93, 95% CI: 0.83, 1.04）。

3.9 Derma Application Outcomes

OO典型应用降低压力性溃疡（PU）发病率（RR=0.56 95% CI: 0.39, 0.79, GRADE: moderate）且局部不良反应发生可能性较小（RR=0.39 95% CI: 0.06, 2.62, GRADE: low）。关于预防癌症患者急性放射性皮炎的皮肤护理，OO显著降低2级⁺（RR=0.66 95% CI: 0.51, 0.85, GRADE: low）和3级⁺皮肤反应（RR=0.23 95% CI: 0.07, 0.76, GRADE: very low）发病率，并倾向于降低RTOG 1–2级发病率（RR=0.98 95% CI: 0.56, 1.71, GRADE: very low）。

3.10 Other Outcomes

纳入55岁以上参与者的研究表明OO摄入对认知表现有有利影响。据报道，OO摄入改善肝脂肪变性严重程度并降低天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平。一项研究显示OO消费减少不良母婴结局。

3.11 Adverse Events

通常，OO的口服消费和皮肤应用是安全的。罕见报告可能诱导女性色素性扁平苔藓。有些人可能对EVOO的某些物质特异性过敏并得皮炎。

3.12 Heterogeneity

15%的系统评价显示极高异质性（I2>75%），41%表现中至高异质性（25%<>

3.13 Publication Bias

多数研究（75%）未报告发表偏倚，15%研究的Egger检验显示p>0.1意味着无发表偏倚的极大置信度，仅11%研究显示极可能发表偏倚（p<0.1）。

3.14 GRADE and AMSTAR 2 Classification

少数证据质量（6%）因缺乏清晰报告每个结局的数据和偏倚风险评估而无法获取。主要证据质量（77%）通过GRADE为极低或低。23%的结局通过GRADE为中等质量。仅3%的证据（胰岛素、HOMA-IR水平、117个MetS因素）为高质量。对于AMSTAR 2评估，28%的研究评为高，3%评为中，56%评为低，13%评为极低。

4 Discussion

总体而言，OO与健康结局的关联在T2D、CVD、全因死亡率和压力性溃疡中明显。

关于内分泌和代谢问题，EVOO在血糖控制方面表现出显著优势。OO对抗氧化应激的能力在预防T2D发展中起作用。尽管OA改善IR的能力存在争议，但OA的潜在机制支持治疗IR和T2D的预防效应。研究发现OA干扰β-catenin与TCF7L2的相互作用并将β-catenin转移至FoxO1以抑制IR。此外，OO摄入增加膜流动性和非层状通过提高MUFA或多不饱和脂肪酸（PUFA）与SAF在T2D患者中的比率，这将减少Gαi、Gαs蛋白和PKC的结合。Gαs减少抑制胰高血糖素调节糖原分解和血浆葡萄糖浓度。这可能阐明OO消费降低T2D患者FBS。来自OO的橄榄苦苷和羟基酪醇通过激活Nrf2/ARE途径具有抗氧化能力，这解释了消费OO的T2D患者晚期糖基化终末产物（AGEs）低产生。羟基酪醇消费提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。OO的酚酸和类黄酮抑制碳水化合物消化和吸收。OO的所有成分可能共同作用预防T2D。对照组的油类已证明对MetS有效。因此，OO对MetS的汇总效应不显著，这可能表明OO与其他管理MetS的策略一样好。

OO对身体测量指数无影响。总能量摄入、代谢率和运动能量消耗极大地影响身体成分。当OO以胶囊补充或消费更长时间时，有减少瘦体重的趋势；这可能与避免热量过剩而总蛋白质消费较低有关。一项研究显示OO摄入可以降低BMI和体重。OO富含OA，与其他来源的油类中的亚油酸和亚麻酸相比，增加更多脂肪氧化并随后促进每日能量消耗。OA和亚油酸是胰腺脂肪酶的天然抑制剂，干扰脂肪消化并减少甘油三酯的肠道吸收。

此外，根据结果，OO和MUFA消费极可能减少CVD和卒中，但与CHD和BP的关系不确定。虽然在我们伞状评价中EVOO而非OO降低BP，但在自发性高血压大鼠中进行的研究揭示EVOO通过抗氧化机制降低BP，用于下调NF-κB和AP-1，增加细胞磷脂中的OA调节膜脂结构并减少