基于分层多输出高斯过程模型的减重手术后个体化血糖胰岛素反应评估新方法

《Communications Medicine》：Computational modeling enables individual assessment of postprandial glucose and insulin responses after bariatric surgery

本研究针对减重手术后个体间葡萄糖和胰岛素反应差异缺乏精准评估工具的问题，开发了分层多输出高斯过程（HMOGP）回归模型，通过对44例接受RYGB和OAGB手术患者的OGTT和MMT测试数据进行分析，发现两种术式均能显著改善血糖代谢，但RYGB术后葡萄糖和胰岛素峰值更高，且不同性别和T2DM状态患者呈现差异化反应。该模型为个性化代谢干预提供了新思路。

　　

在全球肥胖流行态势日益严峻的背景下，减重手术已成为治疗肥胖及相关代谢疾病的最有效手段。然而，个体对手术反应的差异性以及不同术式对餐后葡萄糖-胰岛素动态响应的具体影响机制尚未明确。这导致临床实践中难以精准预测患者的代谢改善情况，也无法针对个体特征优化手术方案选择。

为解决这一难题，来自阿尔托大学和赫尔辛基大学的研究团队在《Communications Medicine》发表了一项创新性研究。他们开发了分层多输出高斯过程（HMOGP）回归模型，对44例接受Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和单吻合口胃旁路术（OAGB）的患者进行了长达12个月的随访，通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和混合膳食试验（MMT）系统评估了术后代谢变化。

这项研究的独特之处在于首次将HMOGP模型应用于减重手术后的代谢评估。该模型能够同时处理葡萄糖和胰岛素这两个高度相关的输出变量，同时考虑个体与群体之间的层次结构差异，并对预测结果提供不确定性量化。与传统方法相比，HMOGP能更精准地捕捉个体化代谢特征，特别适合处理OGTT和MMT这类存在噪声和缺失值的临床数据。

研究方法的核心是HMOGP模型的应用，该模型结合了分层高斯过程（HGP）和多输出高斯过程（MOGP）的优势。研究纳入了赫尔辛基大学医院招募的44例肥胖患者（RYGB组24例，OAGB组20例），分别在术前、术后6个月和12个月进行OGTT（75g葡萄糖）和MMT（627kcal混合膳食）测试。通过贝叶斯统计方法分析了峰值（PV）、曲线下面积（AUC）、达峰时间（PT）和高血糖/高胰岛素血症时间（TiH）四个关键代谢指标。

葡萄糖和胰岛素反应在OGTT和MMT中术后锐化

结果显示，术后12个月，两种测试中的葡萄糖-胰岛素反应均显著改善。OGTT中，葡萄糖和胰岛素的AUC从基线到术后6个月和12个月大幅降低。与此类似，葡萄糖和胰岛素的PV也从基线到12个月显著减少，且12个月时的PT比基线提前了12分钟（葡萄糖）和11分钟（胰岛素）。血糖的TiH在减重期间减少了53分钟，已带来巨大的代谢益处。总体而言，OGTT显示减重手术后葡萄糖和胰岛素反应更加尖锐、明显提前且峰值更低。

在MMT中，葡萄糖和胰岛素的AUC从基线到12个月均显示大幅下降。与OGTT不同，葡萄糖和胰岛素的PV在12个月内显著增加。从基线到12个月，葡萄糖和胰岛素的PT分别提前了48分钟和11分钟。此外，从基线到12个月，血糖的TiH总共减少了83分钟。这些发现表明MMT中减重手术后葡萄糖-胰岛素反应更尖锐、更明显，峰值显著更高且达峰时间更早。

减重手术后MMT比OGTT产生更高的餐后葡萄糖-胰岛素反应

OGTT和MMT通过测试间宏量营养素摄入的不同来评估参与者的代谢状态。为了阐明减重手术前后测试间的差异，研究人员接下来分析了平均餐后葡萄糖和胰岛素反应，在两种测试中均包含180分钟的相似随访时间进行比较。

基线时，OGTT的葡萄糖和胰岛素PV高于MMT，但其他指标在基线时无显著差异。术后6个月和12个月，MMT的葡萄糖和胰岛素反应（AUC、PV和PT）均显著高于OGTT。减重期间测试间的血糖TiH无差异。虽然测试在同一批个体中连续几天进行，但这些差异可能归因于术后MMT与OGTT中葡萄糖与其他宏量营养素组合的吸收差异，以及MMT中包含的蛋白质和脂肪带来的餐后胰岛素刺激增强。

RYGB与OAGB手术类型的反应差异

按手术类型分层分析显示，RYGB在两种测试中均诱导了比OAGB更显著的葡萄糖和胰岛素反应。

在OGTT中，RYGB组在术后6个月和12个月表现出比OAGB组更高的葡萄糖AUC和PV，以及更长的血糖TiH。两组间胰岛素反应无显著差异。在MMT中，RYGB组在术后6个月和12个月表现出比OAGB组更高的葡萄糖和胰岛素PV，以及更高的葡萄糖AUC。

总体而言，RYGB手术在两种测试中，尤其是在MMT中，诱导了比OAGB更显著的葡萄糖和胰岛素反应，表明手术方式之间存在临床差异，可在手术选择中加以考虑。此外，RYGB组显著的PV和AUC可能驱动了术后MMT和OGTT在餐后反应中的差异。

男性与女性的代谢反应差异

在OGTT中，男性在基线时表现出比女性更高的胰岛素AUC以及更高的葡萄糖和胰岛素PV。男性在所有访视点均持续表现出更高的餐后葡萄糖PV。在12个月时，男性具有更高的葡萄糖AUC、更晚的葡萄糖和胰岛素PT，以及与女性相比更短的高血糖时间减少幅度（31分钟 vs 62分钟）。在MMT中，男性和女性基线特征相似。男性在6个月时表现出比女性更高的葡萄糖和胰岛素AUC，以及在6个月和12个月时更高的葡萄糖PV。在6个月时，男性的葡萄糖和胰岛素PT发生更晚，且男性有更长的血糖TiH。然而，两性在减重期间的TiH改善相似。

T2DM与非T2DM患者的反应差异

正如预期，在OGTT中，T2DM患者在所有访视点均表现出更高的葡萄糖PV和AUC、更晚的PT和更长的血糖TiH，以及更晚的胰岛素PT和更低的胰岛素PV。在MMT中，T2DM患者在所有访视点均表现出更高的葡萄糖PV和AUC以及更长的血糖TiH。在12个月时，胰岛素PV低于非T2DM个体。两组在减重期间其葡萄糖和胰岛素反应均得到改善。

HMOGP模型优于传统梯形数据分析

与传统线性梯形法估计PT、PV并计算AUC和TiH相比，HMOGP能一致地预测AUC和TiH，同时相比传统统计分析能给出更现实的PT和PV估计。HMOGP还能够给出改进的不确定性量化，并捕获个体变异性。

研究结论表明，利用HMOGP回归模型分析餐后OGTT和MMT反应，为研究肥胖和减重期间的餐后葡萄糖-胰岛素反应提供了一种先进方法。该方法不仅揭示了减重手术后代谢队列间的差异，还揭示了两种手术类型和性别之间的差异化反应。这可为为参与者选择正确治疗方案提供新知识，并为临床评估OGTT和MMT反应提供更精确的建模方法。基于餐后葡萄糖动力学，对于无低血糖或血管疾病风险的血糖控制不佳患者，RYGB可能优于OAGB，而在存在这些风险时OAGB可能是更优选择。因此，HMOGP回归为研究和预测代谢状况下的血糖反应提供了一个多功能工具，为代谢健康的个性化干预铺平了道路。

这项研究的创新性在于首次将HMOGP这一先进机器学习技术应用于减重手术的代谢评估领域，实现了从群体水平到个体水平的精准预测，为临床个性化治疗决策提供了重要依据。随着精准医疗的发展，这种建模方法有望在代谢性疾病管理领域发挥越来越重要的作用。