播散性卡波西肉瘤患者的CD8+CD57+ T细胞数量增加，并表现出免疫衰老的特征

《Frontiers in Immunology》：Disseminated Kaposi sarcoma patients exhibit an expanded population of CD8+CD57+ T cells and an immunosenescence profile

研究分析了KSHV/HIV共感染患者接受常规抗逆转录病毒治疗（cART）和Valganciclovir联合cART治疗后T细胞免疫衰老表型及血浆分子的变化，发现共感染患者存在GLUT1高表达、CD57和KLRG1标记的T细胞亚群增加及血浆TIM-3和Gal-9水平升高，两种治疗均降低这些指标，但联合治疗在部分指标上效果更优，提示免疫衰老微环境对疾病发展的影响。

　　
Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV) coinfection with HIV remains a critical health challenge, particularly in developing regions where access to antiretroviral therapy (cART) is limited. This study focuses on characterizing the immunosenescence profile of T-cells in patients with disseminated Kaposi’s sarcoma (DKS) and HIV coinfection, comparing two treatment regimens: conventional cART and valganciclovir (VGC) combined with cART. The findings reveal that chronic coinfection induces a persistent immunosenescence-like state in T-cells, which is partially modulated by VGC+cART but not fully reversed by conventional therapy alone.

### 关键发现解析

#### 一、代谢异常与免疫衰老的关联
研究发现DKS/HIV患者CD4+和CD8+ T细胞中GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）表达显著升高。GLUT1的过表达与T细胞代谢转向糖酵解密切相关，这种状态在慢性病毒感染中普遍存在，可能通过激活HIF-1α通路增强病毒复制。值得注意的是，无论采用哪种治疗方案，GLUT1+ T细胞比例在12周时均呈上升趋势，且与化疗药物无直接关联。这提示HHV-8与HIV的协同作用可能长期维持T细胞的代谢异常状态，即使病毒载量被抑制，免疫衰老的分子基础仍未完全解除。

#### 二、T细胞亚群特征与治疗响应差异
1. **CD8+CD57+KLRG1+亚群**：DKS/HIV患者中该亚群比例显著高于HIV单独感染者（p<0.0001）。在VGC+cART组中，CD8+CD57+KLRG1+细胞在4周时达到峰值（p=0.03），随后趋于稳定，而cART组在12周时该亚群比例回落至基线水平。这表明早期联合使用VGC可能通过抑制HHV-8复制，短暂缓解T细胞终末分化状态。

2. **CD4+CD57+亚群动态**：cART组在4周时CD4+CD57+比例上升（p=0.0004），但12周时回落至基线，而VGC+cART组在12周时仍维持较高水平（p=0.0012）。这种差异提示VGC可能通过抑制病毒复制间接影响CD4+ T细胞的分化轨迹，而单纯cART治疗可能引发短期免疫激活后的代偿性衰老。

#### 三、免疫检查点分子网络的重构
研究揭示了复杂的免疫检查点调控网络：
- **TIM-3/Gal-9轴**：DKS/HIV患者基线时TIM-3和Gal-9 soluble水平较HIV+患者升高2-3倍（p<0.0001），且两者呈正相关（r=0.60, p=0.005）。经过12周治疗后，两组均出现显著下降（cART组p=0.0001，VGC+cART组p=0.001），但VGC+cART组的降幅更缓。
- **KLRG1与PD-1的负向调节**：CD4+KLRG1+细胞比例与HIV病毒载量呈正相关（rs=0.66, p=0.0017），而PD-1在CD8+CD57+亚群中的表达受治疗影响显著。VGC+cART组在12周时PD-1水平较基线下降30%（p=0.0099），提示病毒抑制可能改善T细胞功能耗竭状态。

#### 四、血浆蛋白谱的系统性变化
proteome分析发现：
1. **衰老相关蛋白酶**：ADAM8（基质金属蛋白酶8）、ADAM9（基质金属蛋白酶9）和MMP-1（基质金属蛋白酶1）在cART组治疗12周后显著降低（p<0.01），而VGC+cART组仅MMP-1和PC9（前蛋白转化酶9）出现统计学差异（p=0.0286）。这提示cART可能通过激活蛋白酶降解通路加速免疫衰老进程。
2. **免疫抑制性蛋白酶**：Cathepsin E（溶酶体蛋白酶E）和Kallikrein 10（激酶10）在cART组中12周时较基线下降18-25%（p=0.0286），而VGC+cART组仅Kallikrein 7（激酶7）和10出现变化。这些蛋白酶可能通过调控细胞凋亡和炎症因子释放影响免疫微环境。

#### 五、治疗方案的免疫调节机制
- **VGC+cART的协同效应**：在4周时，VGC+cART组CD8+CD57+KLRG1+亚群比例达峰值（较基线+15%），这可能与早期抑制HHV-8复制、减少病毒介导的T细胞耗竭有关。而cART组在4周时出现暂时性CD57+亚群比例上升（p=0.0004），可能与病毒急性抑制后免疫应答反扑有关。
- **代谢重编程的持续性**：GLUT1表达在12周时较基线升高2倍（p=0.0138），且与HIV病毒载量呈正相关（rs=0.60, p=0.0113）。这种代谢异常可能通过维持T细胞终末分化状态，形成"衰老记忆细胞库"，导致化疗药物（如博来霉素）的敏感性降低。

#### 六、临床转化意义
1. **生物标志物开发**：CD8+CD57+KLRG1+细胞比例和TIM-3/Gal-9 soluble水平可作为监测DKS/HIV患者免疫状态的新指标。例如，VGC+cART组在12周时TIM-3水平较基线下降40%（p=0.0099），提示该检查点可能参与病毒持续感染的免疫逃逸。
2. **联合治疗策略**：研究证实VGC在早期治疗中可防止免疫重建炎症综合征（IRIS）的发生（p<0.05），同时通过抑制HHV-8复制，间接改善T细胞功能。建议将VGC作为HIV相关肿瘤的早期辅助治疗。
3. **衰老相关分泌表型（SASP）调控**：ADAM17（膜金属蛋白酶17）作为SASP的关键酶，在cART组中12周时较基线下降22%（p=0.0286），而VGC+cART组无显著变化。这提示未来治疗可针对性抑制ADAM17/ TIM-3信号通路。

### 局限性及未来方向
1. **样本局限性**：研究纳入的40例患者中，仅10例完成48周随访。建议扩大队列并延长观察期，特别是关注治疗12个月后免疫稳态的变化。
2. **机制研究不足**：未明确HHV-8如何通过代谢重编程（如HIF-1α通路）维持T细胞衰老状态。未来需结合单细胞测序技术解析不同亚群T细胞的转录组特征。
3. **药物靶点探索**：发现VGC+cART可降低ADAM8（基质金属蛋白酶8）和MMP-1（基质金属蛋白酶1）水平（p=0.0286），这两者在血管生成调控中起关键作用。建议开展针对ADAM家族蛋白酶的靶向治疗临床试验。

### 结论
DKS/HIV患者普遍存在以GLUT1高表达和CD8+CD57+KLRG1+亚群扩增为特征的免疫衰老特征。早期联合VGC治疗可在12周内部分逆转PD-1和TIM-3介导的免疫抑制，但对代谢异常的纠正效果有限。未来研究应着重于：
1. 开发基于免疫衰老标志物的个体化治疗模型
2. 探索VGC对HIV诱导的GLUT1过表达的影响机制
3. 建立包含化疗药物反应性的动态评估体系

该研究为理解共感染状态下免疫衰老的分子机制提供了新视角，并为优化HIV相关肿瘤的治疗方案提供了重要依据。