综述：肝功能障碍与库欣综合征及轻度自主皮质醇分泌综合征的药物治疗

《Frontiers in Endocrinology》：Liver impairment and medical management of Cushing syndrome and MACS

本综述聚焦内源性高皮质醇血症（库欣综合征CS及轻度自主皮质醇分泌综合征MACS）与肝功能障碍的复杂关联，系统探讨了皮质醇对肝脏的双向作用（既具肝毒性又有抗炎保护性），并评估了常用降皮质醇药物（如美替拉酮、osilodrostat等）的肝脏安全性。文章通过两个典型病例证实了有效控制高皮质醇水平可改善肝功能，为临床处理此类共存疾病提供了重要参考。

　　

肝功能障碍与库欣综合征及轻度自主皮质醇分泌综合征的药物治疗：机制与临床管理的深度剖析

引言

库欣综合征（CS）和轻度自主皮质皮质醇分泌综合征（MACS）是由皮质醇过量引起的临床状态。CS表现为显著的高皮质醇血症伴典型躯体症状，而MACS则呈较轻度高皮质醇血症且缺乏明显皮质醇过多的体征。这两种状态均与心血管、血栓形成、代谢、感染、肌肉骨骼和精神并发症相关，增加患者死亡率并降低生活质量。关于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对肝功能影响的数据存在分歧，肝酶升高是CS患者常见的基线发现。CS和MACS与脂肪肝（LS）患病率增加相关（分别为20%–66%和25%–57%），被归类为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。另一方面，皮质醇的抗炎作用可能发挥保护性角色，且在活动性高皮质醇血症管理后，CS中的LS率可能增加。

病例报告揭示治疗潜力

本文呈现了两个具有显著肝功能障碍的CS病例。病例一为51岁女性，患有糖尿病、高血压和LS，基线肝功能测试（LFTs）显著升高（达正常上限（URL）的11倍）。在启用美替拉酮（每日750mg）治疗1个月后，高皮质醇水平显著降低，LFTs下降（至2.7×URL），代谢控制改善。后续换用osilodrostat（初始每日4mg）治疗2个月后，皮质醇血症、代谢控制进一步改善，LFTs几乎完全恢复正常。经蝶窦垂体腺瘤切除术后5个月，LFTs完全正常。

病例二为35岁女性，基线LFTs升高（达4×URL），伴有血脂异常和未控制的糖尿病。在开始osilodrostat治疗（初始每日2mg，后增至4mg）后，尽管期间感染COVID-19导致肝功能暂时恶化（LFTs最高升至14.5×URL），但继续治疗使得γ-谷氨酰转移酶（GGT）在1个月后开始下降，9个月后恢复正常；天冬氨酸氨基转移酶（AST）在2个月后开始下降，11个月后正常；丙氨酸氨基转移酶（ALT）在5个月后开始下降。肝纤维化-4指数（FIB-4）在治疗4个月后恢复正常。治疗一年后的肝脏弹性成像显示肝脏硬度值正常，肝脏磁共振成像（MRI）显示脂肪含量为19.3%。

文献综述揭示复杂关联

肝损伤在内源性高皮质醇血症中的表现

研究表明，CS和MACS患者中新诊断的LS患病率较高。一些研究报道MACS和CS与LS发生率相关，且地塞米松抑制试验（DST）后皮质醇、午夜皮质醇和高皮质醇血症持续时间与LS呈正相关。然而，其他研究认为皮质醇对LS的作用主要是间接的，通过增加内脏脂肪含量和恶化血糖、血脂控制来实现。有趣的是，相对较低的LS发生率可能归因于皮质醇的抗炎作用，作为活动性高皮质醇血症患者肝脏疾病进展的预防因素。关于肝纤维化（LF）患病率的数据有限，两项研究分别报告为15.4%（基于血清评分）和3.4%（基于Fibroscan）。

HPA轴对非CS受试者肝脏的影响

临床前研究表明，肝脏糖皮质激素受体（GR）激活通过促进肝糖异生和脂质生成导致肝脏脂肪含量增加。关于选择性GR调节剂“miricorilant”和GR拮抗剂“米非司酮”的研究报告了对肝脏脂肪含量和肝功能测试（LFTs）的不同影响，显示出剂量依赖性和脂肪减少速度相关性的复杂关系。长期强化类固醇治疗可能导致LS。在正常皮质醇血症的肥胖/超重/2型糖尿病（DMt2）伴LS患者中，存在慢性HPA轴激活的证据，DST后皮质醇和尿游离皮质醇（UFC）似乎高于无LS的患者。

糖皮质激素对肝脏影响的综述

肝内皮质醇浓度调节在肝脏损伤发病机制中的作用至关重要。11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）通过将可的松转化为皮质醇来增加肝内皮质醇浓度，而其抑制或缺陷可预防LS发展。5β-还原酶（5βR）使皮质醇失活并降低其肝内浓度，其过表达或缺陷与LS和LF的风险变化相关。存在基于5βR和11β-HSD1活性的LS向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展的模型，揭示了肝内皮质醇可用性在疾病不同阶段的动态调节。

高皮质醇血症药物治疗对肝功能的影响

关于降皮质醇药物治疗的肝脏安全性资料存在差异。美替拉酮在肝损伤时通常不需要调整剂量。Osilodrostat的报告显示LFTs降低或轻度可逆性升高。酮康唑治疗常与肝毒性相关，但用于CS的剂量较低，且一些研究表明皮质醇正常化后可改善肝功能。帕西肽、卡麦角林和米托坦在严重肝损伤（Child-Pugh C级）时不应使用，中度肝损伤（Child-Pugh B级）时需要调整帕西肽剂量。依托咪酯在严重肝损伤时应减量。GR拮抗剂/调节剂的肝脏安全性报告差异最大，可能与剂量和LS减少速度有关。

讨论与结论

关于内源性高皮质醇血症中肝损伤的类型、患病率和发病机制的数据存在许多空白和不一致之处。差异可能源于GR敏感性、CS和MACS的异质性以及许多未识别的共因素。关于高皮质醇血症药物治疗的肝脏安全性报告也存在冲突。本文报道的病例显示，基线LFTs显著升高，在使用美替拉酮或osilodrostat治疗后得到改善，支持了这些药物的肝脏安全性方面，并提示皮质醇可能具有肝毒性作用。有效管理高皮质醇血症对于改善CS和MAS患者的肝脏结局至关重要，但需要仔细考虑个体患者的肝脏状况和所选药物的安全性。