ISG15通过PSMD14-IL-1β炎症轴调控卵巢衰老的新机制

《The Journals of Gerontology: Series A》：Inhibition of the ISG15 Prevents Inflammation-Dependent Ovarian Aging

本研究揭示了干扰素刺激基因15（ISG15）通过促进炎症反应加速卵巢衰老的分子机制。研究人员发现ISG15缺失可缓解小鼠与年龄相关的卵巢功能衰退，其通过降解蛋白酶体亚基PSMD14促进IL-1β成熟，最终激活炎症通路。该研究为延缓女性生殖衰老提供了潜在治疗靶点。

　　

炎症是衰老的重要标志，会负面影响卵巢功能和女性生育能力。ISG化（ISGylation）作为一种翻译后修饰，调控着炎症、免疫调节和胚胎着床等多种生命活动。本研究发现，在小鼠生殖衰老过程中，卵巢内Isg15表达呈现年龄依赖性上升。野生型雌鼠随年龄增长出现卵巢储备下降、内分泌功能紊乱和生育力受损，而Isg15基因敲除（Isg15^?/?）可部分缓解这一现象。对12月龄小鼠卵巢的转录组测序显示，Isg15缺失改善了与炎症过程和卵巢功能相关的基因及通路。同时，基因敲除抑制了卵巢氧化应激，保护了线粒体结构和功能。机制上，ISG15导致蛋白酶体26S亚基非ATP酶14（PSMD14）降解，进而抑制Pro-IL-1β的K63连接泛素化，最终促进炎症细胞因子IL-1β成熟和炎症激活。这表明ISG15-PSMD14-IL-1β轴通过激活炎症加速卵巢颗粒细胞衰老，而抑制该通路可能成为改善年龄相关女性不孕的潜在策略。