综述：孕期和生命早期通过化妆品和个人护理产品暴露于邻苯二甲酸酯的风险：尿液水平、机制、生物标志物及缓解策略

《Chemico-Biological Interactions》：Exposure risks to phthalates by cosmetics and personal care products in Pregnant women and early life: Urinary levels, Mechanisms, Biomarkers, and mitigation strategies: a review

本综述系统阐述了孕期及生命早期通过化妆品和个人护理产品（PCPs）暴露于邻苯二甲酸酯的风险。文章重点分析了暴露水平（如MEP??MnBP??MEHHP）、作用机制（如干扰GnRH、雌激素）、相关生物标志物（如DNA甲基化、EV-miRNAs）及健康影响（如激素紊乱、生殖毒性），并提出了用柠檬酸盐等替代的缓解策略，对妇幼健康领域具有重要指导意义。

　　

Abstract

个人护理产品（PCPs）和化妆品使用的日益增多增加了邻苯二甲酸酯的暴露风险，尤其是在母体-胎儿-婴儿的生命早期阶段。本综述旨在确定孕妇和生命早期通过消费PCPs和化妆品导致的邻苯二甲酸酯暴露风险，明确其作用机制、生物标志物及缓解策略。持续或大量使用PCPs和化妆品（尤其是口红、除臭剂和指甲油）的孕妇（以及通过胎盘暴露的胎儿和通过母乳暴露的婴儿）体内检测到的最高邻苯二甲酸酯暴露水平依次为MEP?? MnBP?? MEHHP。生命早期邻苯二甲酸酯暴露的最大健康风险包括激素紊乱（特别是胆固醇、甲状腺、雌激素和雄激素），以及对肝脏、肾脏和甲状腺的毒性、皮肤炎症和刺激，以及生殖系统毒性，包括早产、绝经、流产、低出生体重和身高，以及性早熟。母体和胎盘激素紊乱，如促性腺激素释放激素（GnRH）和雌激素，以及类固醇激素如性激素结合球蛋白（SHBG）和睾酮的减少，是邻苯二甲酸酯暴露的主要作用机制。评估PCPs所致邻苯二甲酸酯暴露的合适生物标志物包括DNA甲基化的改变、与微RNA相关的胎盘源性细胞外囊泡（EV-miRNAs）、母体血糖和血脂谱以及丙二醛（MDA）水平。在PCPs生产过程中，用毒性较小的物质（如柠檬酸盐）替代高风险邻苯二甲酸酯是降低暴露的合适方法。建议在未来研究中加强对生命早期邻苯二甲酸酯生物标志物的监测。

Introduction

个人护理产品（PCPs）和化妆品中常见的化学成分包括邻苯二甲酸酯、双酚A、二苯甲酮-3、对羟基苯甲酸酯和三氯生。由于这些物质的广泛消费（尤其是女性）、高暴露风险，以及其使用和分销未得到充分监控和监管，公共卫生和环境健康研究人员对其表现出极大兴趣。全球范围内，对内分泌干扰物（EDCs）即使在低剂量下的有害影响、作用机制和生理后果的关注日益增长。邻苯二甲酸酯是一类重要的EDCs，广泛用于化妆品、PCPs以及食品和饮料容器中。纯净的邻苯二甲酸酯，称为邻苯二甲酸酯，呈透明、油状、高亲脂性液体，在环境中广泛分布，难溶于水。邻苯二甲酸酯因其柔韧性和耐久性，被广泛用作增塑剂，用于聚氯乙烯（PVC）塑料，如玩具和食品容器。此外，邻苯二甲酸酯在各种产品的制造中用作溶剂，并在化妆品和PCPs（如洗发水、除臭剂、乳液、护发产品、指甲油，尤其是合成香料）中用作保湿剂或皮肤渗透促进剂。

邻苯二甲酸酯的广泛使用导致人类持续、长期和不可避免的暴露。2018年报告显示，全球每年生产和消耗的邻苯二甲酸酯化合物约为550万吨以上。中国是最大的消费国，占45%，欧洲和美国合计占25%。邻苯二甲酸酯暴露可通过多种途径发生，包括皮肤接触PCPs、口服摄入受污染的食物和水，以及吸入空气中的颗粒物和灰尘。尽管PCPs和化妆品是邻苯二甲酸酯暴露的重要来源，但美国食品药品监督管理局（FDA）对它们的监管权限不如对食品、药品、饮用水或农药的监管。因此，化妆品和PCPs（颜色添加剂除外）的上市前安全性测试不是强制性的，并且没有针对这些产品的联邦标准。邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯（DEHP）是一种普遍存在的邻苯二甲酸酯，已知对啮齿类动物肝脏有致癌性。虽然国际癌症研究机构（IARC）最初将其归类为“可能对人类致癌”（2B类），但在2013年重新分类为“无法分类其对人类的致癌性”（3类）。

先前的研究报告了尿液中邻苯二甲酸酯浓度与PCPs和化妆品暴露之间的关系。这些化学物质可以穿过胎盘，在人体血液和母乳中检测到。有证据表明，接触邻苯二甲酸酯对人体健康有害，主要是通过干扰内分泌过程，如甲状腺、雌激素和雄激素激素过程。因此，国家和国际公共卫生机构对这些化合物构成的威胁表示高度关注，特别是在生命脆弱时期，如孕期（影响孕妇和胎儿）、婴儿期、幼儿期，尤其是生命早期。邻苯二甲酸酯可在乳腺组织、母乳、尿液、血浆和羊水中检测到，从而使胎儿暴露于不同水平。鉴于育龄妇女是PCPs和化妆品的最大消费群体之一，她们在怀孕期间接触邻苯二甲酸酯可能导致不良后果，如早产和胎儿生长障碍。

对研究的回顾表明，邻苯二甲酸酯的暴露机制和健康风险，尤其是在生命早期对孕妇、胎儿和婴儿的影响，尚未完全清楚。另一方面，有必要对生命早期邻苯二甲酸酯的暴露水平和风险研究进行分类和归纳。因此，鉴于育龄妇女对PCPs和化妆品化合物的使用日益增多、监管缺失，以及人们对邻苯二甲酸酯暴露途径及其健康风险（尤其是对孕产妇、胎儿和生命早期婴儿）的认识水平较低，本研究的目的是回顾通过消费PCPs和化妆品接触各种邻苯二甲酸酯的相关研究，总结这些产品中不同邻苯二甲酸酯的浓度，确定主要的暴露机制和生物标志物、邻苯二甲酸酯的健康影响，最后提出减少这些化合物暴露的策略。

Methodology

在这篇叙述性综述中，检索了包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar在内的科学数据库。使用以下关键词和医学主题词（MeSH）术语筛选相关论文：（邻苯二甲酸 OR 邻苯二甲酸二丁酯 OR 邻苯二甲酸二乙酯 OR 邻苯二甲酸酯）AND（孕妇 OR 胎儿 OR 婴儿）AND（化妆品 OR 个人护理产品），时间范围为2005年至2025年。通过该检索策略，修订了98篇论文，然后筛选出15篇相关论文进行深入分析。

Phthalates in cosmetic and personal care products

不同种类的邻苯二甲酸酯在PCPs、化妆品、食品和药品中的存在情况因其分子量而异。低分子量邻苯二甲酸酯（LMWPs），如邻苯二甲酸二乙酯（DEP）和邻苯二甲酸二正丁酯（DBP），用于化妆品和PCPs，作为油漆中的溶剂，或作为药物中的赋形剂。高分子量邻苯二甲酸酯（HMWPs），如邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯（DEHP）、邻苯二甲酸丁苄酯（BBP）、邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）和邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP），主要用作PVC等塑料中的增塑剂。

Exposure Risks and Health Effects

邻苯二甲酸酯是广泛存在于PCPs和化妆品中的有毒化合物，由于个人（尤其是孕妇）的广泛使用，以及对其暴露风险和健康影响的认知不足，邻苯二甲酸酯对母亲、胎儿和婴儿构成显著的长期风险和不良健康后果。在动物研究中，邻苯二甲酸酯的急性毒性已确定其中位致死剂量（LD₅₀）为1至30 g/kg体重。生命早期接触邻苯二甲酸酯的最重要健康风险包括内分泌系统干扰，特别是胆固醇、甲状腺、雌激素和雄激素等激素紊乱，以及对肝脏、肾脏和甲状腺的毒性、皮肤炎症和刺激。生殖系统毒性影响包括早产、绝经、流产、低出生体重和身高，以及性早熟。

Mechanism of action

图1展示了孕妇和生命早期邻苯二甲酸酯暴露的作用机制。邻苯二甲酸酯在人体内的代谢相对较快，生物半衰期短（约12小时）。邻苯二甲酸酯通过消化、皮肤或呼吸途径进入人体后，LMWPs通常水解成邻苯二甲酸单酯并从尿液中排出，而HMWPs则经过一些生物转化，如羟基化和氧化，然后主要通过尿液和粪便排出。邻苯二甲酸酯暴露的主要机制是干扰母体和胎盘激素。这些机制包括干扰下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的关键激素，如促性腺激素释放激素（GnRH），以及雌激素等类固醇激素的紊乱。此外，还会导致性激素结合球蛋白（SHBG）和睾酮等类固醇激素水平的降低。

Biomarkers

研究表明，尿液中的MECPP和血清中的MCMHP是评估邻苯二甲酸酯暴露的合适生物标志物。MEP是主要用于PCPs的DEP的主要代谢物，已被用作邻苯二甲酸酯暴露的生物标志物。根据Wu等人的一项研究，孕期尿液中较高的邻苯二甲酸酯代谢物单-2-乙基-5-羧基戊基对苯二甲酸酯（MECPTP）和DBP水平与产后血浆葡萄糖和胰岛素浓度以及胰岛素抵抗相关。其他合适的生物标志物包括DNA甲基化模式的改变、与微RNA相关的胎盘源性细胞外囊泡（EV-miRNAs）、母体血糖和血脂谱的变化，以及氧化应激标志物如丙二醛（MDA）水平的升高。

Mitigation strategy

在Harley等人2016年的一项研究中，调查了使用不含邻苯二甲酸酯的PCPs和化妆品对降低成年女孩尿样中这些化合物浓度的效果，为期3天。结果显示，干预3天期间，平均尿MEP水平显著降低了27.4%（95% CI: -39.3, -13.2）；平均MnBP降低了11%。因此，生产不含邻苯二甲酸酯的PCPs，以及开展干预研究以提高人们（尤其是孕妇）对含有这些化合物的产品风险的认识，是降低暴露的有效策略。在PCPs生产过程中，用柠檬酸盐等毒性较小的替代品替代高风险邻苯二甲酸酯，是降低人群（尤其是脆弱群体）暴露的合适方法。

Conclusion

根据对研究的回顾，持续或大量使用PCPs和化妆品（尤其是口红、除臭剂、指甲油以及各种乳液和肥皂）的人，其尿样中邻苯二甲酸酯代谢物水平最高，顺序如下：MEP?? MnBP?? MEHHP?? MEOHP?? MCPP?? MiBP。孕妇、胎儿和婴儿长期暴露于邻苯二甲酸酯的主要健康风险包括激素紊乱增加以及对肝脏、肾脏、甲状腺和生殖系统的毒性。主要作用机制是干扰GnRH和雌激素等母体和胎盘激素，并降低SHBG和睾酮水平。合适的暴露生物标志物包括DNA甲基化、EV-miRNAs、母体血糖和血脂谱以及MDA。用柠檬酸盐等较安全的替代品替代高风险邻苯二甲酸酯是有效的缓解策略。建议未来研究重点关注生命早期邻苯二甲酸酯生物标志物的监测。