从线粒体功能障碍到虚弱和肌少症：通过孟德尔随机化和共定位分析从多组学数据中获得的遗传证据

《The Journals of Gerontology: Series A》：From Mitochondrial Dysfunction to Frailty and Sarcopenia: Genetic Evidence from Multi-Omics Data via Mendelian Randomization and Colocalization

线粒体相关基因多组学分析揭示衰老相关脆弱性和肌肉减少症的新机制，通过全基因组关联研究和总结数据孟德尔随机化分析，发现GRPEL1、LRPPRC、GATM等基因在不同组织中的特异性甲基化与表达调控，为年龄相关功能衰退提供分子靶点。

　　

摘要

背景

虚弱和肌少症是与线粒体功能障碍相关的年龄相关疾病，但其因果机制尚未完全明确。本研究旨在利用综合的多组学方法，识别与虚弱和肌少症具有因果关联的线粒体相关基因。

方法

我们使用全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，进行了基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析，以研究虚弱指数（FI）和与肌少症相关的特征。分析了1,136个线粒体相关基因的DNA甲基化、基因表达和血浆蛋白丰度的数量性状位点（QTL）数据。通过共定位分析来确认共同的因果变异。

结果

对于虚弱，GRPEL1在甲基化和表达水平上表现出组织特异性关联（在血液中具有保护作用：β = -0.15，FDR = 1.5e-02；在大脑/肌肉中具有不利作用），而LRPPRC在所有组织中均表现出一致的保护作用（β = -0.05至-0.13，PPH4 > 0.93）。对于与肌少症相关的特征，GATM在所有组学水平上与四肢瘦体重（ALM）相关，但在不同组织中的作用相反（在血液中为负相关：β = -0.03，FDR = 1.9e-09；在肌肉中为正相关），ETFDH与ALM呈正相关（β = 0.03，FDR = 1.4e-06）。其他相关基因包括CPS1和MMAB与虚弱相关，NTHL1和MTCH2与握力相关，TOMM70、BNIP3和TUFM与步行速度相关。我们确定了GRPEL1和GATM的完整调控途径，将甲基化与表达和表型联系起来。

结论

这项多组学研究发现了虚弱和肌少症的独特线粒体遗传特征，关键基因如GRPEL1、LRPPRC、GATM和ETFDH等在不同组织中表现出特定的因果关联。这些发现有助于深入理解与年龄相关的功能衰退的线粒体机制，并确定了多个治疗靶点。