SULT1E1介导的睡眠特征对肺癌风险的影响：一项中介效应的孟德尔随机化分析研究

《Medicine》：The impact of SULT1E1-mediated sleep characteristics on lung cancer risk: A mediation Mendelian randomization analysis study

睡眠时长与雌激素硫酸转移酶（SULT1E1）介导的鳞状细胞肺癌（SCC）风险增加相关，白天打盹和睡眠不足分别降低整体肺癌及小细胞肺癌风险。研究采用多策略孟德尔随机化分析验证因果关联，排除反向因果及异质性，结果经FDR校正后显著。

　　睡眠是维持身体健康和心理健康的重要生理过程，它在人类生命活动中占据相当大的比例，且睡眠的质量和时长都会对身体机能产生深远影响。近年来，随着现代生活节奏的加快、工作压力的增加以及不健康生活方式的普及，睡眠障碍的发病率显著上升。长期睡眠不足和失眠不仅会导致白天疲劳、注意力不集中、易怒等短期症状，还与心血管疾病、糖尿病、肥胖、抑郁以及癌症等慢性疾病密切相关。其中，睡眠时长作为一个关键指标，受到了越来越多的关注。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，男性中居首位，女性中则呈上升趋势。肺癌的病因复杂，主要包括吸烟、环境污染、遗传易感性和慢性肺部疾病等因素。吸烟是肺癌最重要的风险因素，与大约85%的肺癌病例有关。此外，长期暴露于石棉、氡气和空气污染等环境中也会显著增加患癌风险。肺癌病理类型主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占多数，包括腺癌和鳞状细胞肺癌（SCC）等亚型。不同病理类型的肺癌在发病机制、临床表现、治疗策略和预后方面存在显著差异。因此，深入研究肺癌的发病机制并识别有效的早期诊断标志物和治疗靶点，对于提高患者生存率和生活质量具有重要意义。

雌激素硫酸转移酶（SULT1E1）是一种关键的代谢酶，主要参与激素稳态的调节，对维持正常的生理功能起着重要作用。SULT1E1通过硫酸化作用使雌激素失活或转化为活性较低的形式，从而调节雌激素水平。这一过程在女性生殖系统的正常生理活动中至关重要，包括月经周期调节、妊娠维持和胎儿发育。在正常生理条件下，SULT1E1防止雌激素的过度积累，避免内分泌紊乱及相关疾病。然而，当SULT1E1的表达或活性发生变化时，可能影响雌激素代谢的平衡，从而与多种疾病的发生发展相关，包括癌症。近年来的研究表明，SULT1E1在多种癌症中表现出异常表达，其表达水平的变化可能影响肿瘤的生物学行为。在乳腺癌中，一些研究提示SULT1E1可能具有肿瘤抑制作用，其表达下调可能导致局部雌激素的过度积累，从而促进癌细胞增殖。然而，SULT1E1在不同类型的癌症中具体机制尚未完全阐明，需要进一步研究以明确其在癌症发展中的确切作用。

为了探索睡眠特征、SULT1E1与肺癌之间的潜在因果关系，本研究采用了双样本单变量孟德尔随机化（UVMR）方法。该方法通过利用遗传变异的随机分配，有效避免了传统观察性研究中的混杂偏倚。研究还实施了中介孟德尔随机化（MR）分析，以评估SULT1E1在这些因果关系中的潜在中介作用。为了确保方法的严谨性，本研究应用了多种互补的MR方法，包括MR-Egger回归截距检验、Cochran Q统计量以及留一法敏感性分析。此外，还系统应用了孟德尔随机化多效性残差和异常值（MR-PRESSO）方法，以识别并调整潜在的多效性影响，确保遗传变量仅通过暴露因素影响结果。同时，还采用了错误发现率（FDR）方法来校正多重假设检验，控制假阳性结果的风险。

研究发现，睡眠时长与鳞状细胞肺癌（SCC）风险之间存在因果关联，其中9.3%的效应是由SULT1E1介导的。白天打盹则与肺癌和非小细胞肺癌风险的降低有关，而睡眠不足则与小细胞肺癌风险的降低存在因果关系。此外，睡眠时长的减少与SCC风险的升高存在因果关系。中介分析进一步表明，SULT1E1在睡眠时长减少对SCC发展的影响中起着中介作用。

本研究采用双样本MR方法，系统分析了8种与睡眠相关的特征与肺癌及其亚型之间的潜在因果关系。具体而言，白天打盹与肺癌风险的降低存在显著关联（OR=0.877，95% CI [0.771–0.999]，P=0.048），并且与非小细胞肺癌风险的降低也存在显著关联（OR=0.758，95% CI [0.604–0.952]，P=0.017）。此外，睡眠时长的减少与SCC风险的降低存在显著关联（OR=0.797，95% CI [0.672–0.945]，P=0.009）。睡眠不足与小细胞肺癌风险的降低存在显著关联（OR=0.001，95% CI [9.29×10^-7–0.990]，P=0.050）。在反向MR分析中，所有睡眠特征与肺癌及其亚型之间的关联均显示P值大于0.05，这进一步支持了睡眠特征对肺癌的单向因果推论，并有效地排除了肺癌或其亚型对睡眠特征的反向因果影响。

研究还通过多种统计方法对数据进行了深入分析，包括逆方差加权（IVW）方法、MR-Egger回归、加权中位数估计器、简单模式估计器和加权模式方法。这些方法的应用使得研究能够更全面地揭示睡眠特征与肺癌之间的因果关系。同时，研究还使用了MR-PRESSO方法检测和校正潜在的多效性影响，确保遗传变量仅通过暴露因素影响结果。此外，通过FDR校正方法控制假阳性结果的风险，进一步增强了研究结果的可靠性。

本研究还采用中介MR分析，评估了SULT1E1在睡眠特征与肺癌风险之间的中介作用。通过分析睡眠时长与SULT1E1之间的因果关系，以及SULT1E1与肺癌风险之间的因果关系，研究揭示了SULT1E1在睡眠特征影响肺癌风险中的中介作用。研究结果表明，睡眠时长的减少会显著增加SCC风险，其中SULT1E1起到了9.3%的中介作用。此外，研究还发现，SULT1E1与SCC风险之间存在因果关系，而SCC对SULT1E1的表达则没有显著影响。这一发现进一步支持了SULT1E1到SCC的单向因果链，表明SULT1E1可能通过调节致癌物代谢或激素信号通路促进SCC的发展，而不是SCC本身通过疾病进展或治疗干预增加SULT1E1的表达。

在研究中，还进行了异质性检验和多效性检验，以确保研究结果的稳健性。通过Cochran Q检验，研究发现所有MR分析中P值均大于0.05，表明不存在异质性。通过MR-Egger回归截距检验和MR-PRESSO方法，研究发现所有分析中P值均大于0.05，表明不存在多效性。研究还绘制了散点图、留一法图、森林图和敏感性分析图，以验证研究结果的稳健性（见图3）。所有基于P值显著的结果在FDR校正后仍保持统计学意义，表明这些发现的假阳性风险较低。

尽管本研究取得了一些重要成果，但也存在一定的局限性。首先，研究数据主要来源于欧洲和非洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据库，不同人群在遗传背景、生活方式和环境因素上的差异可能影响研究结果。因此，研究结论在其他人群中的普适性仍需进一步验证。其次，尽管本研究未发现异质性或多效性，但MR研究中多效性的可能性无法完全排除。在复杂的生物系统中，基因可能通过多种途径影响疾病的发展，未来研究需要深入探索这一可能性，以提高对因果关系的理解。最后，本研究并未深入探讨睡眠时长、SULT1E1和SCC之间的具体分子机制。未来研究可以结合多组学方法（如转录组学、蛋白质组学、代谢组学）来阐明这些机制，为开发新的治疗靶点和干预策略提供更坚实的理论基础。

此外，本研究的结果对于临床应用也具有重要意义。研究揭示了特定睡眠特征与肺癌及其亚型之间的显著关联。这些发现可能影响肺癌的预防和治疗策略。例如，如果这些关联的因果关系在进一步研究中得到证实，临床医生可能会考虑将睡眠模式纳入肺癌风险评估中。同时，这些信息还可以用于开发新的干预措施，如调整睡眠行为，以降低肺癌风险。本研究还提出了三个需要进一步探讨的关键问题：第一，SULT1E1在SCC中的表达模式和机制；第二，为了更好地理解SULT1E1的上下文依赖性作用，未来研究应在其在特定癌症类型和组织微环境中的表达模式、活性以及与其他信号分子的相互作用方面进行深入分析；第三，睡眠特征与肺癌之间的具体关系需要通过大规模的临床试验进行验证。

总之，本研究通过MR方法揭示了睡眠特征与肺癌及其亚型之间的因果关系，特别是睡眠时长的减少与SCC风险的增加之间存在显著的因果关联，其中SULT1E1起到了9.3%的中介作用。这些发现不仅有助于理解肺癌的发病机制，还可能为肺癌的预防、早期诊断和治疗提供新的思路。研究结果表明，睡眠特征与SULT1E1之间的相互作用可能在肺癌的病理机制中起着关键作用，这为未来的科学研究和临床实践提供了重要的理论依据。