转谷氨酰胺酶2通过抑制PIEZO2调控钙依赖性线粒体功能障碍与成纤维细胞衰老的机制研究

《Cell Calcium》：Transglutaminase 2 controls calcium dependent mitochondrial dysfunction and fibroblast senescence by repressing PIEZO2

本研究发现TGM2通过抑制机械敏感离子通道PIEZO2，引发钙离子内流-线粒体钙超载-线粒体功能障碍级联反应，进而激活cGAS-STING信号通路促进成纤维细胞衰老。该研究揭示了衰老过程中钙信号调控的新机制，为抗衰老治疗提供了潜在靶点。

　　

TGM2调控成纤维细胞衰老

为探究TGM2在成纤维细胞衰老中的作用，我们首先检测了不同衰老诱导剂处理的衰老成纤维细胞中TGM2的表达水平。在博来霉素（Bleo）或多柔比星（Dox）诱导衰老的人成纤维细胞（通过细胞增殖能力下降（图1a）和SA-β-Gal活性升高（图1b）证实）以及复制性衰老模型中，TGM2的mRNA和蛋白水平均显著上调。

讨论

本研究发现TGM2在成纤维细胞衰老过程中表达上调。值得注意的是，过表达TGM2会驱动细胞衰老，而抑制TGM2可延缓Bleo诱导的衰老。从机制上讲，TGM2启动了钙离子内流、线粒体钙超载和功能障碍的级联反应，继而引发mtDNA泄漏，激活cGAS-STING和NF-κB磷酸化通路。有趣的是，转录组分析结合体外验证表明，机械敏感离子通道PIEZO2是TGM2的下游效应器。抑制PIEZO2可逆转TGM2缺失对cGAS-STING通路的抑制作用。这些结果共同揭示了TGM2通过抑制PIEZO2调控钙依赖性线粒体功能障碍和成纤维细胞衰老的新机制。

细胞培养、处理与染色

人成纤维细胞MRC5细胞系购自中国科学院细胞库。细胞经过鉴定并在无支原体条件下培养，使用高糖DMEM培养基（Procell）添加10%胎牛血清（FBS, Procell）、1%青霉素-链霉素（Solarbio）和低浓度Plasmocin?（Invivogen）。细胞在常规硬质塑料培养表面于37°C、5% CO₂条件下培养，每2-3天传代一次。

作者贡献

X.J.M.、Y.S.C.和J.X.S.指导本项目并设计所有实验。J.X.C.、G.Y.T.、M.H.、M.G.、W.T.S.、J.Y.X.、C.J.L.、J.P.C.和X.J.M.进行实验。J.X.C.、G.Y.T.、M.H.和X.J.M.分析数据。X.J.M.和J.X.C.撰写稿件，所有作者均参与修改。

数据可用性

支持本研究结果的数据可向通讯作者合理索取。

伦理批准

所有研究均经扬州大学附属医院科学技术委员会批准（2020-YKL03-G048）。

作者利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究得到国家自然科学基金（32000509）和扬州基础研究计划-健康与保健类别（2023-2-20, 2025-1-04）的资助。