脂肪肝疾病命名演变对肥胖表型、胰岛素抵抗及肝纤维化影响的临床流行病学研究

《Lipids in Health and Disease》：The nomenclature of fatty liver disease and its impact on obesity traits, insulin resistance, and hepatic fibrosis

本研究针对脂肪肝疾病(FLD)命名从非酒精性脂肪肝病(NAFLD)到代谢相关脂肪肝病(MAFLD)和代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)的演变，通过对6718名社区人群的横断面研究，发现MAFLD覆盖范围更广但与酒精性脂肪肝病(AFLD)存在异质性，TyG相关指标是预测FLD和肝纤维化的有效工具，为临床筛查策略选择提供重要依据。

　　

随着全球肥胖患病率的持续上升，脂肪肝疾病(fatty liver disease, FLD)已成为日益严重的公共卫生问题。传统上，非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)被定义为在无明显酒精摄入情况下肝脏脂肪堆积超过5%的病理状态，全球患病率高达约25%。然而，这一命名长期存在争议，特别是关于酒精消费界限的划分以及代谢功能障碍在疾病发生发展中的作用权重。

2020年，国际专家共识提出代谢相关脂肪肝病(metabolic dysfunction-associated FLD, MAFLD)的新命名，强调代谢异常的核心地位，不再将酒精消费作为排除标准。2023年，多学会德尔菲共识进一步修订命名，提出脂肪变性肝病(steatotic liver disease, SLD)的统称，其中代谢功能障碍相关SLD(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)特指与代谢异常相关的病例。这些命名演变反映了对疾病机制认识的深化，但其对流行病学研究和临床实践的影响尚不明确，尤其是在中国人群中，他们通常具有较低的体重指数(body mass index, BMI)但相当或更高的代谢功能障碍发生率。

命名变化可能影响疾病与关键风险因素如肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的关联强度，进而影响筛查和干预策略。肥胖和IR不仅是FLD的主要驱动因素，还通过激活肝星状细胞、促进纤维生成而与肝病相关死亡率密切相关。纤维化被认为是关键预后因素，NAFLD纤维化评分(NAFLD Fibrosis Score, NFS)在预测NAFLD相关晚期纤维化和死亡率方面表现出优越性能。因此，明确不同命名框架下肥胖表型、IR与肝纤维化的关联特征，对于实现FLD的精准防治具有重要意义。

为探究这一问题，向亮光等研究人员在《Lipids in Health and Disease》上发表了题为"The nomenclature of fatty liver disease and its impact on obesity traits, insulin resistance, and hepatic fibrosis"的研究论文。该研究基于中国东南地区的社区人群队列，系统比较了FLD、NAFLD、MAFLD和MASLD的患病率及其与肥胖表型、IR和肝纤维化的关联，为命名演变下的临床实践和流行病学研究提供了重要证据。

研究采用横断面设计，纳入福建福清队列中6718名35-75岁社区常住居民。主要技术方法包括：通过问卷调查收集人口学特征和生活方式信息；标准化体格测量获取肥胖相关指标；实验室检测代谢和肝功能生物标志物；腹部超声诊断肝脂肪变性；基于不同标准定义NAFLD、MAFLD、MASLD等疾病实体；采用多变量逻辑回归、限制性立方样条和受试者工作特征曲线评估肥胖表型、IR替代指标与不同FLD定义的关联强度。

研究结果

不同FLD定义的患病率及人群特征

研究显示，FLD、NAFLD、MAFLD和MASLD的患病率分别为35.47%、33.34%、34.77%和32.79%。Venn图分析揭示，在2383名FLD患者中，2190人(91.27%)同时满足NAFLD、MAFLD和MASLD诊断标准，而138人(6.55%)和29人(1.22%)分别被诊断为MAFLD和酒精性脂肪肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD)而非NAFLD。

与无FLD人群相比，所有FLD类型均表现出更高的收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、肥胖指标、IR替代指标、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated haemoglobin, HbA1c)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、NFS、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-c)水平，以及更低的高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-c)水平。

肥胖表型、IR与不同FLD定义的关联

所有七项肥胖指标(BMI、腰围waist circumstance, WC、腰臀比waist-to-hip ratio, WHR、腰高比waist-to-height ratio, WHtR、脂质积累产物lipid accumulation product, LAP、内脏脂肪指数visceral adiposity index, VAI和中国内脏脂肪指数Chinese VAI, CVAI)和七项IR替代指标(空腹胰岛素fasting insulin, FINS、稳态模型评估的胰岛素抵抗homeostatic model assessment of IR, HOMA-IR、代谢评分用于胰岛素抵抗metabolic score for insulin resistance, METS-IR、甘油三酯-葡萄糖指数triglyceride and glucose index, TyG、TyG-BMI、TyG-WHtR和TyG-WC)均与所有定义的FLD类型风险增加相关。

森林图分析显示，尽管所有指标的比值比(odds ratios, ORs)在四种FLD类型中相似，但MAFLD的ORs略高于MASLD，与FLD和NAFLD相当。限制性立方样条分析表明，所有肥胖表型与FLD之间存在非线性关系。

指标预测性能比较

ROC曲线分析显示，在七项肥胖表型中，BMI、WC(NAFLD除外)、LAP和CVAI表现出强预测性能，曲线下面积(area under the curve, AUC)值超过0.80。IR替代指标中，TyG-BMI、TyG-WHtR和TyG-WC在所有四种FLD类别中均表现出类似的强预测性能。每种指标在四种FLD类别间的AUC差异小于0.03，被认为可忽略。

FLD与肝纤维化的关联

多变量调整后，FLD与中高NFS的OR为1.43(95%置信区间confidence interval, CI: 1.25-1.65)。NAFLD、MAFLD和MASLD的OR分别为1.41(95%CI: 1.22-1.62)、1.45(95%CI: 1.26-1.67)和1.42(95%CI: 1.23-1.64)。

肥胖表型、IR与纤维化的关联

在不同FLD分类人群中，任何肥胖表型与任何IR替代指标之间均存在显著正相关。关于肥胖与NFS的关联，BMI、WC、WHR、WHtR、LAP和CVAI与NFS呈正相关，也与中高NFS相关。IR替代指标中，HOMA-IR、METS-IR、TyG、TyG-BMI、TyG-WHtR和TyG-WC在线性和逻辑回归分析中均与NFS升高显著相关。

AFLD的特殊性分析

143名AFLD患者中，138人(98.11%)同时被诊断为MAFLD。所有肥胖表型和6项IR替代指标(除METS-IR外)均与AFLD风险增加相关，但ORs和AUCs均低于其他FLD类型。AFLD与中高NFS的关联OR为1.50(95%CI: 0.90-2.50)。在AFLD患者中，肥胖表型与IR替代指标的正相关强于其他FLD亚型。

讨论与结论

本研究系统评估了FLD命名演变对流行病学特征和风险因素关联的影响，发现尽管NAFLD、MAFLD和MASLD之间存在高度一致性，但MAFLD在FLD患者中更常见，且与肥胖和IR的关联略强于NAFLD和MASLD。然而，需要谨慎考虑AFLD与MAFLD的重叠，这凸显了酒精摄入与代谢紊乱之间复杂的相互作用。

MAFLD术语试图捕捉所有伴有代谢功能障碍的FLD，其诊断标准更广泛复杂，可能降低疾病监测和临床管理的可行性，尤其是在大规模公共卫生筛查中。相比之下，NAFLD要求排除有明确因素的FLD，仅包括可能由代谢因素驱动的FLD，为FLD的临床管理策略提供了更清晰的指导。

尽管MAFLD/MASLD术语在强调代谢功能障碍方面具有概念优势，但其诊断复杂性可能阻碍大规模实施，特别是在农村或资源有限的环境中。NAFLD在早期识别、人群水平监测以及保持研究和临床护理连续性方面仍然具有实用性和科学合理性。对于社区环境的初级保健医生，使用完善的NAFLD标准可以简化患者评估。

TyG及相关指标在所有FLD定义中均表现出高判别性能，支持其作为简单、非侵入性和成本效益高的筛查和早期风险识别工具的应用。临床医生应考虑将这些指标纳入常规实践，以有效分诊高风险个体。MASLD与NAFLD之间的最小差异表明这些术语在描述FLD的肥胖和IR特征方面具有高度一致性。

研究的局限性包括使用超声而非肝活检诊断FLD和纤维化可能存在的误分类，IR诊断依赖血液测量而非金标准方法，横断面设计可能存在的残余混杂和反向因果关系，以及仅纳入35-75岁农村居民限制结果的普适性。

综上所述，本研究强调了在FLD命名演变中平衡科学精确性与临床实用性的重要性。尽管MAFLD/MASLD术语具有概念优势，NAFLD仍然是早期识别、人群水平监测以及保持研究和临床护理连续性的实用有效方法。TyG相关指标是预测FLD和肝纤维化的有效工具，支持其作为简单、非侵入性和成本效益高的筛查工具。临床医生应考虑将这些指标纳入常规实践，以有效分诊高风险个体。继续研究验证这些发现，支持术语和诊断策略的更新是必要的。