意大利成年人群维生素D摄入现状与慢性疾病相关性研究：一项多中心横断面调查

《Frontiers in Nutrition》：Vitamin D intake in Italian healthy subjects and patients with different pathological disorders

本综述通过横断面研究揭示了意大利成年人普遍存在维生素D摄入不足的严峻现状。研究采用14天食物频率问卷（FFQ）对1,372名40-80岁受试者进行分析，发现日均摄入量（女性198.5 IU/男性246.7 IU）远低于推荐标准，且慢性病患者、老年群体及素食者风险尤为突出。多因素回归证实性别、地域、教育程度和饮食模式是独立影响因素，为制定针对性公共卫生干预策略提供了关键证据。

　　

维生素D摄入在意大利健康人群及不同病理状况患者中的研究

引言

维生素D缺乏症已被广泛认为是一种病理状态，并代表着重要的公共卫生问题，涉及孕妇、肥胖个体以及因各种原因无法定期晒太阳的人群。事实上，皮肤合成至少满足80%的维生素D需求，而剩余的20%通过膳食摄入获得。许多因素可能导致维生素D状态降低，包括生理因素（如深色皮肤色素沉着、怀孕、年龄）、病理状况（如肥胖、吸收不良综合征、肝/肾功能衰竭）、药物以及高纬度地区环境紫外线辐射水平低。在美国儿童人群中，尽管谷物和牛奶强化了胆钙化醇（Cholecalciferol），但维生素D缺乏的存在仍归因于牛奶摄入减少，尽管防晒霜的使用和肥胖患病率增加也可能共同作用。此外，与不含强化食品的低维生素D饮食相关的低维生素D摄入似乎起着重要作用。维生素D2（麦角钙化醇，Ergocalcferol）和D3（胆钙化醇，Cholecalciferol）在食物中的含量有限：主要来源包括暴露于紫外线的蘑菇和鱼类（含有最高天然量的胆钙化醇）。牛肝、鸡肉、猪肉、蛋黄、奶酪和牛奶含有较少的维生素D，主要是胆钙化醇及其代谢物25(OH)D₃；水果、蔬菜、大米和面食等食物不含维生素D。

近期研究表明，在意大利人群中，从食物中摄入的维生素D量有限，女性和男性的日均摄入量分别为5.1 μg（202 IU）和6.2 μg（250 IU），远低于51-70岁人群15 μg（600 IU）和70岁以上人群20 μg（800 IU）的推荐值。遵循素食或纯素饮食习惯的受试者维生素D摄入量显著减少。维生素D受体存在于大多数组织和细胞中，并且发现其中几种具有将25(OH)D转化为活性形式1,25(OH)₂D的可能性，这对维生素D的功能产生了新的见解。除了钙、磷和骨骼代谢外，维生素D的非骨骼作用包括肌肉力量：维生素D缺乏的临床后果表现为骨软化症、继发性甲状旁腺功能亢进伴脆性骨折风险增加、肌肉无力伴跌倒风险增加（尤其在老年受试者中）。此外，其他潜在的骨骼外作用表明维生素D在癌症、心血管健康、肥胖、免疫、糖尿病和代谢综合征中可能发挥作用。观察性研究显示，在阳光照射较多的地区，癌症和心血管疾病（CVD）的死亡率低于阳光照射较少的地区。已观察到基线血清25(OH)D与总CVD事件以及CVD死亡率之间存在显著的负相关关系：据报道，每增加10 ng/mL 25(OH)D，总CVD事件风险降低7%。证实这一观察结果，在意大利老年个体中也观察到1,25(OH)D和25(OH)D与CVD风险之间存在负相关。在癌症方面，几项流行病学研究表明，循环骨化二醇（Calcifediol）浓度可能与总癌症发病率呈负相关；此外，循环25(OH)D血清浓度与癌症死亡率呈负相关。还报道了25(OH)D水平与肺功能之间的关系，表明维生素D缺乏可能增加呼吸道感染风险。

维生素D缺乏在意大利很常见，最近在一般人群以及代谢性骨病患者中的队列研究中也观察到这一点。此外，在意大利，老年女性（60-80岁）中低维生素D的患病率很高，25(OH)维生素D < 5 ng/ml的比例为27%，< 12 ng/ml的比例为76%。先前对意大利成年人膳食摄入模式的分析证实，维生素D摄入量持续低于推荐水平，并且摄入不足在女性和老年群体中尤为明显。然而，迄今为止，尚无研究在综合考虑地理、社会经济和临床特征的同时，全面评估意大利人群的膳食维生素D摄入量。因此，为弥补这一空白，本研究旨在量化大量意大利成年人样本的平均膳食维生素D摄入量，确定主要食物来源，并检查按性别、年龄、地理区域、社会经济指标、饮食模式和疾病状态划分的差异。根据先前的观察，假设（i）平均摄入量将大幅低于推荐水平；（ii）女性、老年人、素食者/纯素者以及报告患有慢性病的参与者的摄入量将更低。

材料与方法

受试者与研究设计

这是一项真实世界的横断面观察性研究，包括1,372名受试者，其中997名女性（72.7%）和375名男性（27.3%），年龄在40至80岁之间。其中，429名个体（31.3%）显然健康状况良好，无持续性疾病，而943名（68.7%）患有各种疾病。唯一的排除标准是年龄<40岁和>80岁。数据使用经过验证的14天食物频率问卷（FFQ）表格收集：此前，将50名健康成年人中收集的问卷与同一人群中使用设计的14天频率食物日记（FFD）得出的结果进行比较，观察到FFQ和FFD的数据相互显著相关，并进一步通过Bland-Altman图验证。FFQ报告了受试者的个人数据，如年龄（按10岁分组，从40岁到80岁）、性别、职业、教育程度、来源地区、特定的饮食习惯（如素食或纯素）以及是否存在骨质疏松症、心血管、呼吸系统、肾脏、胃肠道、内分泌、神经系统和肿瘤疾病。该调查针对社区居住的个体，通过遍布意大利北部、中部和南部的GISMO（意大利骨病研究组）和GIBIS（意大利双膦酸盐研究组）附属临床中心进行。所有参与者均被充分告知研究目标，并提供了书面知情同意书。研究方案获得了地区伦理委员会（Regione Toscana, Sezione Area Vasta Sud Est）的伦理批准，并于2023年5月至2024年12月期间进行。

食物频率问卷

食物频率问卷包含11个不同的问题，涉及访谈前14天内消耗的含维生素D食物的类型和数量。FFQ中包含的食物有：牛奶、含维生素D的玉米片、酸奶、奶酪、肉类、鱼类、鸡蛋、含鸡蛋的食物、腌制肉类、含有鸡蛋、牛奶或酸奶的甜点以及蘑菇。食物摄入频率基于该食物在14天内食用的次数（从1到14次）进行评估。通过将14天内消耗的每种食物的量与其每100毫克维生素D含量相关联，可以计算出两周内通过食物摄入的维生素D量（国际单位，IU）。使用美国农业部营养数据库（USDA National Nutrient Database）和CREA数据库（“Consiglio per la Ricerca in agricoltura e l’analisi dell’Economia Agraria”）计算每种食物的维生素D含量。使用Microsoft Excel收集和分析数据。关于含维生素D食物的类型和数量问题的更多细节，请参见我们之前的论文。

统计分析

数据以平均值±标准差（SD）或数量和百分比汇总。还估计了概率密度函数，以评估按性别和年龄十年分组的全局和每日维生素D摄入量的分布。使用方差分析（ANOVA）评估维生素D摄入量的变化以及不同变量，包括受试者的个人数据（例如，年龄十年、性别以及可能的特定饮食习惯，如素食或纯素）以及是否存在病理状况。此外，拟合多变量线性回归模型以确定每日维生素D摄入量的独立预测因素，调整了性别、年龄、地理区域、教育水平、饮食习惯和慢性病状况。结果以回归系数（β）、95%置信区间（CI）和相应的p值呈现。为评估与极低维生素D摄入量（< 200 IU/天）相关的因素，使用相同的协变量应用多变量逻辑回归。结果以优势比（OR）、95% CI和p值表示。使用稳健标准误来解释潜在的异方差性。假设误差幅度为5%，置信水平为95%，招募的1,372名受试者样本被认为在统计学上足以满足研究目的。p值≤0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用Statistica 10（Statsoft, Tulsa, OK, United States）和SPSS（SPSS, version 21.0, IBM Corp., Armonk, NY, United States）进行。

结果

人群特征

共有1,372名受试者（997名女性，375名男性）来自意大利17个大区参与了调查。最具代表性的地区包括坎帕尼亚（17.4%）、西西里（15.7%）、拉齐奥（13.3%）、托斯卡纳（10.2%）、卡拉布里亚（12.0%）和巴西利卡塔（9.8%）。年龄分布在40至80岁之间的各个十年中基本平衡，其中61-70岁年龄组最具代表性（34.3%）。关于教育程度，73.4%的参与者拥有高中文凭或大学学位（各36.7%），而仅有小学或初中教育程度的分别为8.9%和17.8%。较高的教育水平在年轻参与者中更为常见。就业状况显示，30.3%已退休，其次是雇员（24.6%）、自由职业者（12.2%）、家庭主妇（13.0%）、工人（2.6%）、农民（2.0%）和工匠（1.1%）。总体而言，31.3%（N = 429）显然健康，而68.7%（N = 943）患有一种或多种慢性疾病。

按性别、地区和年龄划分的维生素D摄入量

男性的平均14天维生素D摄入量（3453.5 ± 2870.8 IU；95% CI：3163.0–3744.1 IU）显著高于女性（2779.9 ± 2325.4 IU，95% CI：2635.6–2924.3 IU；p < 0.002）。每日平均摄入量男性为246.7 ± 205 IU，女性为198.5 ± 166.1 IU，均远低于推荐膳食供给量。地区分析显示每日摄入量存在显著差异：意大利中部最高（233.3 ± 208.3；95% CI：213.2–254.1 IU/天），其次是南部（206.9 ± 178.8；95% CI：194.4–218.4 IU/天）和北部（189.9 ± 147.6；95% CI：169.8–209.8 IU/天）（p < 0.009）。摄入量随年龄增长而下降，尤其在50岁以上的女性中：每日维生素D摄入量从第5个十年（212.5 ± 201.8 IU）逐渐减少到第8个十年（176.3 ± 152.1 IU）。在所有年龄组中，男性的摄入量始终高于女性，在第5、第6和第8个十年中差异具有统计学显著性。在健康受试者的亚组分析中，每日维生素D摄入量从第5个十年的247.8 ± 236.4 IU下降到第8个十年的202.6 ± 148.4 IU。

使用多变量回归评估了一系列临床预测因素与维生素D摄入量的关联。该分析显示，男性性别仍然独立地与较高的每日摄入量相关（β = +44.1 IU/天，95% CI 20.3–67.9，p < 0.001），而居住在意大利北部（β = ?53.0，95% CI ?82.7至?23.2，p < 0.001）、较低的教育水平（β = ?39.2，95% CI ?72.5至?5.9，p = 0.021）、素食（β = ?58.4，95% CI ?103.9至?12.9，p = 0.012）和纯素饮食（β = ?148.7，95% CI ?205.3至?92.1，p < 0.001）与显著较低的摄入量相关。调整后，年龄不是独立预测因素。

食物消费和膳食维生素D来源

奶酪和肉类是最常食用的食物（分别为95.6%和95.4%）。45.4%的参与者每天饮用牛奶，而鱼类虽然是主要的维生素D来源，但食用频率较低（46.8%的参与者每14天仅食用一次）。鸡蛋、奶酪和肉类的食用频率适中（约30%–40%的受试者每周食用2次/14天）。最常见的食物选择包括低脂牛奶、全脂酸奶、帕尔马干酪、牛肉和金枪鱼。共有65名参与者报告了素食（87.6%）或纯素（12.3%）饮食习惯。

慢性病患病率与维生素D摄入量

总体而言，慢性病患者之间未观察到显著差异，骨质疏松症和心血管疾病在老年女性（第7-8个十年）中更为常见，而心血管疾病在男性第5-7个十年中占主导地位。肿瘤疾病在中年个体中报告更频繁。

在病理性疾病患者中，维生素D摄入量（2879 ± 2510 IU）低于健康个体（3151 ± 2481 IU），但差异无统计学显著性。然而，骨质疏松症患者（2543.1 ± 1904.4；95% CI：2293.9–2793.2 IU）和肾脏疾病患者（2210.7 ± 1711.6；95% CI：1929.2–2492.2 IU）的摄入量显著低于健康个体（p = 0.017 和 p < 0.008）。在女性中，骨质疏松症患者的摄入量随年龄增长显著下降（p < 0.01）。总体而言，大多数患者组的每日摄入量平均约为200 IU/天或更少，证实了严重低下的消费水平。

逻辑回归分析显示，男性性别对极低摄入量（< 200 IU/天）具有保护作用（OR 0.72, 95% CI 0.54–0.96, p = 0.025）。相反，意大利北部居住（OR 1.61, 95% CI 1.20–2.16, p = 0.002）、较低教育水平（OR 1.45, 95% CI 1.06–1.97, p = 0.021）、素食（OR 1.86, 95% CI 1.14–3.04, p = 0.012）和纯素饮食（OR 3.89, 95% CI 2.12–7.15, p < 0.001）与极低摄入量的较高风险相关。慢性病状况不是独立预测因素。

社会经济因素的影响

维生素D摄入量因教育和职业而异。拥有大学或高中文凭的个体的摄入量水平显著高于仅有小学或初中教育程度的个体（p < 0.002）。专业人士、自由职业者和管理人员的摄入量水平高于工匠、农民和家庭主妇（p < 0.03）。素食者和纯素者的每日维生素D摄入量（152.1 ± 162.9 IU；95% CI：73.1–188.9 和 83.6 ± 57.4；95% CI：43.8–123.3 IU/天）显著低于一般人群（p < 0.004）。

讨论

本次调查结果证实并扩展了我们先前的发现，表明在意大利成年人群（女性和男性）中，存在维生素D摄入不足的情况。这种状况在健康受试者和患有不同病理疾病的患者中均得到证实。维生素D摄入减少在意大利不同地理区域广泛存在：然而，与中部地区相比，北部和南部地区的维生素D摄入量明显更低。因此，我们的数据表明，地理区域是意大利维生素D摄入量的独立预测因素，这与早期报告地区饮食差异的研究一致。本次调查观察到的其他有趣结果是，社会经济状况和教育水平可能影响维生素D摄入量：工匠、农民、家庭主妇、工人以及中学/初中或小学/初等教育文凭的个体摄入水平较低。这些结果凸显了教育和社会经济地位作为意大利人群低维生素D摄入量关键预测因素的重要性。对正确营养的知识和认知可能影响食物选择，从而影响维生素D摄入量。先前关于遵循素食或纯素饮食习惯的受试者维生素D摄入量显著偏低的数据再次被我们的新数据证实。综上所述，我们的分析表明，饮食模式、教育程度和居住地区是意大利摄入不足的主要预测因素。

这些发现具有实际意义：我们的结果支持了在意大利背景下食物强化和/或补充策略的潜在作用，因为平均摄入量仍远低于推荐值。

调整多种因素的分析表明，男性性别独立地与较高的维生素D摄入量相关，而居住在意大利北部、较低的教育水平以及素食或纯素饮食与显著较低的摄入量相关。逻辑回归进一步表明，男性极低摄入量（< 200 IU/天）的几率降低，而北部居住、低教育水平以及素食或纯素饮食则显著增加了这种风险。

维生素D摄入减少（每日维生素D摄入量≤200 IU）在骨质疏松症患者以及肾脏、神经、内分泌和肿瘤疾病患者中尤为明显。各组的样本量足够（肾病患者除外），突出了维生素D摄入减少在病理状况下维生素D缺乏发展中所起的作用。随着年龄增长，病理性疾病患者的全球维生素D摄入量呈现逐渐减少的趋势，但呼吸系统和内分泌疾病除外。在女性人群中，骨质疏松症患者以及神经系统和肾脏疾病患者中也观察到类似的趋势：在第4个十年年龄组中，女性骨质疏松症患者以及患有肾脏和神经系统疾病的女性的每日维生素D摄入量分别为157.3、119和159.4 IU。男性维生素D摄入量的不同行为可能可以通过每个年龄范围内包含的患者数量较少来解释。总之，这些发现强调了意大利维生素D摄入不足的一致、独立的社会人口统计学和饮食预测因素，并突出了最迫切需要预防策略的高风险群体。

维生素D缺乏与骨骼疾病之间的关系已相当明确。严重维生素D缺乏的临床后果是儿童的佝偻病和成人的骨软化症。除了营养性骨软化症外，维生素D缺乏还参与导致肠道钙吸收减少和继发性甲状旁腺功能亢进。除了日照不足外，食物摄入不足显著导致维生素D缺乏。在绝经后妇女中，随之而来的骨吸收增加导致骨量减少和骨折风险增加。几项研究和系统评价发现，支持使用补充维生素D来促进社区成年居民肌肉骨骼健康的证据不足或相互矛盾。与维生素D效果相关的因素可能与剂量方案、频率、剂型、治疗持续时间以及患者特征和人口统计学（包括血清基线、生活方式习惯、种族和遗传学）有关。高剂量补充维生素D对骨密度（BMD）无效的原因可能是基线25(OH)D水平可能已经足以支持正常的骨骼健康。这些发现不适用于维生素D水平极低或患有骨质疏松症的受试者：考虑到季节/日照暴露和膳食维生素D摄入量，建议50岁以上成年人和骨折风险较高者每日摄入800-1000 IU维生素D，包括必要的补充剂。

肾病患者数量较少不允许进行详细考虑，而且慢性肾脏病（CKD）的严重程度未指明。无论如何，许多原因可能促进CKD中的维生素D缺乏：年龄、女性性别、肥胖、低体力活动、蛋白尿、25(OH)D肾小管重吸收受损、皮肤合成减少和维生素D摄入减少。随着肾功能下降，1,25(OH)₂D的减少导致低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进，这是继发性骨质疏松症的主要原因。因此，建议检查并补充CKD患者的低血清25(OH)D水平。考虑到我们的数据显示维生素D摄入水平低，还应考虑特别关注改善富含维生素D食物的摄入。

观察性流行病学的新兴证据显示，维生素D状态与一系列非骨骼疾病（如心血管疾病、癌症）之间存在显著的负相关。在本调查中报告患有心血管疾病（包括高血压）的患者中，全球日均维生素D摄入量为211 IU，显著低于推荐剂量：女性人群的摄入量尤其低，为199 IU。随着年龄增长，男性从第5个十年到第8个十年观察到维生素D摄入量减少。ViDA研究（一项随机、双盲、安慰剂对照试验）表明，高剂量每月补充维生素D并不能减少心血管事件的发生。在另一项干预性临床试验VITAL（维生素D和Omega-3试验）中，补充维生素D（每日胆钙化醇2000 IU）也未发现与主要心血管事件风险降低相关。在癌症患者中观察到类似结果：任何类型的浸润性癌症（乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌）的累积发生率和癌症死亡率在维生素D组和安慰剂组之间没有显著差异。另一方面，ViDA研究报告了对一些中间结局（如骨密度、肺功能和动脉功能）的有益效果，特别是在25(OH)D浓度≤30 nmol/L的参与者中，表明维生素D补充可能对维生素D缺乏的人有益。

维生素D缺乏与心血管疾病和癌症风险增加之间存在显著相关性，与任何类型的浸润性癌症或主要心血管事件（心肌梗死、中风和心血管死亡）复合终点发生率无显著降低之间的差异不易解释。可以假设的原因包括招募人群的年龄不同、观察研究的时间长度、维生素D状态的差异、合并症的存在、不同的风险因素。

在内分泌疾病患者中也观察到低水平的维生素D摄入。考虑到该组包括2型糖尿病患者，必须考虑维生素D缺乏可能增加1型和2型糖尿病风险的作用。迄今为止，维生素D与糖尿病之间的关系尚未完全明了。观察性和干预性研究支持维生素D在预防1型和2型糖尿病发生和发展方面的功效。除了上述疾病外，其他疾病也与维生素D状态不良有关。观察性研究表明，低维生素D水平与几种炎症性肺病或肺功能受损、感染风险增加或自身免疫性疾病（如炎症性肠病）风险增加之间存在联系。我们的数据证明呼吸系统、神经系统和胃肠道疾病患者的维生素D摄入量减少，表明维生素D缺乏可能在这些疾病的发展中发挥作用。与这些方面密切相关的是维生素D缺乏与死亡率之间的关系。

在一项使用标准化测量25(OH)D的IPD（个体参与者数据）荟萃分析中，涉及来自欧洲联盟的26,916名个体，观察到低维生素D状态与全因死亡率风险增加之间存在关联。基于较早研究（包括更多维生素D缺乏受试者）的结果重新分析表明，死亡率有小幅但显著的降低。这些数据揭示了维生素D补充效果的多样性可能也归因于不同的维生素D状态，并间接表明了正确营养方法的重要性。

研究局限性

本研究存在几个需要承认的弱点。首先，横断面设计阻止了任何因果推断。其次，膳食摄入量使用自我报告的FFQ进行评估，这存在回忆误差和社会期望偏差，可能导致对实际摄入量的低估和高估。第三，未测量血清25(OH)D，因此无法评估报告的摄入量与维生素D状态之间的关系。第四，尽管我们调整了一系列协变量（性别、年龄、大区、教育、职业、饮食模式、慢性疾病），但不能排除残留混杂（即，日照暴露、户外体育活动、BMI或季节性）。最后，疾病亚型指标基于自我报告，一些亚组规模较小。

结论

总之，本次调查的数据证实了我们先前的结果，显示意大利成年人群中维生素D摄入量极低。此外，在一大组患有不同病理疾病的患者中，发现维生素D的摄入量显著低于健康个体。这一观察结果在女性和男性中均可见：而且，维生素D摄入量减少的趋势随着年龄增长而加剧。

这项研究表明，需要实施从童年开始并持续到成年的教育性医疗政策，以促进富含维生素D的正确饮食方法。这种饮食主要包括鱼类、牛奶及其衍生物，将整合以意大利人口主要遵循的、受地中海沿岸国家传统饮食习惯启发的“地中海饮食”营养模式。考虑到骨质疏松症及其他病理疾病（如心血管疾病和癌症）患者的摄入量极低，富含维生素D的饮食可能在预防其发展中发挥重要作用。

对某些食物（如牛奶和奶酪）进行维生素D强化可能代表了在饮食改变不可行情况下的另一种方法。在特定情况下，特别是在高危人群如儿童、孕妇和老年人中，维生素D补充仍然是最大限度降低维生素D缺乏风险的关键策略。

意大利成年人的膳食维生素D摄入量仍远低于推荐水平。与较低摄入量相关的独立变量包括北部大区、较低教育水平和植物性饮食模式。未来的干预研究应监测血清25(OH)D，在试验中评估强化和补充策略，并为国家强化计划的设计和覆盖范围以及针对高危群体的针对性教育提供政策信息，同时引入具体的国家指南。