基因疗法fidanacogene elaparvovec显著改善B型血友病成人患者健康相关生活质量的BENEGENE-2研究结果

《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：Health-related quality of life in adults with hemophilia B after gene therapy with fidanacogene elaparvovec: Results from the BENEGENE-2 trial

本研究针对B型血友病患者需长期依赖外源性因子IX（FIX）预防治疗、生活质量受损的难题，开展了评估基因疗法fidanacogene elaparvovec的III期临床试验（BENEGENE-2）。结果显示，单次输注该疗法后，患者年出血率显著降低，64.4%患者无需额外FIX输注，并在Haem-A-QoL、HAL、EQ-5D-5L等多个患者报告结局指标上表现出统计学意义的显著改善，表明该基因疗法能有效提升患者的健康相关生活质量和功能状态，为B型血友病的治疗提供了新的突破性选择。

　　

血友病B是一种由于编码凝血因子IX（FIX）的基因发生突变，导致FIX缺乏或功能缺陷而引起的X连锁隐性遗传出血性疾病。患者终身面临自发性或创伤后出血的风险，特别是关节和肌肉的反复出血，可导致慢性疼痛、关节损伤（血友病性关节病）和长期残疾，严重影响着患者的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）。传统的标准治疗是定期输注外源性FIX浓缩物进行预防治疗，虽然能有效减少出血事件，但需要频繁静脉输注（通常每周1-2次），给患者及其家庭带来了沉重的治疗负担、心理压力和经济负担，并可能影响就学、就业和社会活动。因此，开发一种能够一次性治疗、实现长期稳定FIX表达、从而从根本上改变疾病管理模式的疗法，成为血友病B治疗领域迫切的未满足需求。

基因治疗为此提供了一种充满希望的解决方案。其原理是通过载体将功能正常的FIX基因导入患者体内特定的细胞，使机体能够自身持续产生有功能的FIX蛋白。fidanacogene elaparvovec正是一种基于腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）载体的基因疗法，它携带了一个经过优化、具有更高活性的FIX基因变体——FIX-R338L（也称为FIX-Padua）。该研究旨在评估这种创新疗法在改善B型血友病成人患者生活质量方面的效果。本研究的相关成果发表在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上。

为评估fidanacogene elaparvovec对患者生活质量的影响，研究人员开展了一项名为BENEGENE-2的III期临床试验。该研究纳入了45名符合条件的成年男性B型血友病患者。研究方法的核心是，所有参与者在入组前均接受了至少6个月的FIX预防治疗，以建立基线数据。在研究期间，他们接受单次fidanacogene elaparvovec静脉输注。研究的关键在于系统性地收集和分析患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs），即在基因治疗前和治疗后（直至第52周）使用一系列国际公认的标准化问卷进行评估。这些问卷包括：血友病成人生活质量问卷（Haem-A-QoL）、血友病活动列表（HAL）、患者整体印象变化-血友病（PGIC-H）、血友病生活影响问卷（HLIQ）以及欧洲五维健康量表5级版本（EQ-5D-5L）。通过对这些量表得分从基线到第52周的变化进行统计分析，来客观衡量基因疗法对患者健康状态和生活质量的真实影响。

结果

出血控制和FIX替代疗法使用情况

基因治疗后，患者的临床出血结局得到显著改善。数据显示，治疗后无出血事件发生的患者比例从治疗前的28.9%大幅上升至64.4%。更重要的是，在治疗后，高达64.4%的患者不再需要输注外源性FIX来预防或治疗出血，这表明基因治疗成功实现了内源性FIX的稳定表达，足以替代常规的预防治疗。

健康相关生活质量（HRQoL）的关键次要终点

在关键的次要终点分析中，基因疗法显示出对患者生活质量的积极影响。具体而言，在Haem-A-QoL量表的“身体健康”领域，从基线到第52周的平均得分变化为-7.7分（标准差为15.8），负值表示改善，且该改善具有统计学意义（P=0.005）。同时，在HAL量表的“复杂下肢活动”领域，平均得分增加了7.6分（标准差为19.6），表明下肢功能活动能力得到提升（P=0.024）。

Haem-A-QoL和HAL总分变化

从整体来看，生活质量的改善更为明显。Haem-A-QoL的总分平均降低了11.2分（标准差为9.1），意味着生活质量的全面提高（P<0.001）。同样，HAL的总分平均提高了6.7分（标准差为10.9），反映了日常活动能力的整体增强（P<0.001）。

探索性终点：健康状态

在探索性分析中，通用生活质量工具EQ-5D-5L也证实了健康状态的改善。其指数评分从基线到第52周平均提高了0.05（标准差0.10，P=0.003）。此外，患者自评的健康视觉模拟评分（EQ VAS）平均提升了5.8分（标准差15.6，P=0.030），表明患者主观感觉自身的健康状况更好。

患者整体印象

患者对治疗效果的亲身感受是评价疗效的重要指标。根据PGIC-H问卷的结果，56.1%的参与者报告他们的血友病整体生活状况得到了“极大改善”，这从患者视角强有力地支持了基因疗法的积极效果。

血友病生活影响

对HLIQ问卷的分析进一步揭示了改善的具体方面。在HLIQ涉及的多个维度，特别是那些与“带病生活”和“治疗过程”相关的领域，均观察到了积极的改善趋势，说明基因治疗不仅减轻了疾病的生理影响，也缓解了治疗本身带来的负担。

结论与讨论

BENEGENE-2试验的结果表明，单次输注fidanacogene elaparvovec基因疗法能够为B型血友病成人患者带来多重显著获益。最直接的临床获益体现在出血事件的有效控制和对外源性FIX预防治疗的依赖性大幅降低。更重要的是，本研究通过严谨的PROs评估体系，证实了这种临床获益能够转化为患者真实感知的健康相关生活质量和功能状态的实质性改善。这种改善涵盖了身体健康、活动能力（尤其是复杂的下肢活动）以及整体健康状态，并且得到了超过半数患者“极大改善”的主观认可。

该研究的重大意义在于，它超越了传统临床试验仅关注凝血因子水平、出血频率等生物医学指标的模式，将评价重点放在了患者最关心的生活质量和功能状态上，为基因疗法在血友病领域的价值提供了更具说服力的证据。fidanacogene elaparvovec作为一种一次性的治疗选择，有潜力将血友病B从一种需要终身频繁干预的慢性疾病，转变为可能通过单次治疗即可长期有效控制的疾病状态，从而革命性地改变患者的疾病管理体验和人生轨迹。当然，该疗法的长期安全性和持久性仍需进一步随访确认。但毫无疑问，这项研究为血友病B的治疗树立了新的标杆，标志着基因治疗在解决遗传性罕见病未满足需求方面迈出了坚实的一步。