瘦素抵抗与体重反弹：探究肥胖状态下瘦素治疗在体重维持中的局限性

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Evaluation of leptin treatment on maintenance of body weight loss in diet-induced obese mice

本综述通过系统性的临床前研究，深入探讨了瘦素（Leptin）在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型体重维持中的作用。研究结果表明，尽管体重减轻可显著降低循环瘦素水平，但外源性补充瘦素（包括重组瘦素r-Leptin和长效Fc-Leptin）在不同体重减轻程度、不同饮食脂肪含量以及不同给药方式（外周或中枢）下，均未能有效防止体重反弹。这一发现挑战了“瘦素抵抗源于瘦素过量导致信号饱和”的传统观点，提示肥胖相关的瘦素抵抗机制更为复杂，可能涉及受体后信号通路障碍，为开发新的肥胖治疗策略提供了重要见解。

　　

瘦素抵抗与体重反弹：探究肥胖状态下瘦素治疗在体重维持中的局限性

研究背景与瘦素化合物表征

瘦素是由脂肪细胞分泌的激素，在调节能量平衡和体重中发挥核心作用。然而，在肥胖个体中，尽管循环瘦素水平升高，但其生理效应减弱，这种现象被称为瘦素抵抗。一种主流假说认为，肥胖状态下的高瘦素水平导致其受体信号饱和，从而引发抵抗。有临床研究提示，在通过节食减轻体重后，循环瘦素水平下降，此时补充瘦素可能恢复其敏感性并有助于维持体重。为了验证这一假说，本研究在临床前模型中系统评估了瘦素治疗在防止卡路里限制诱导的体重减轻后体重反弹方面的功效。

研究首先表征了所使用的两种瘦素化合物：重组瘦素（r-Leptin，相当于美曲普汀Metreleptin）和长效Fc融合瘦素（Fc-Leptin）。体外功能实验表明，两者对人长效瘦素受体具有相似的效力，均能有效激活下游信号分子STAT3的磷酸化（pSTAT3）。药代动力学研究显示，r-Leptin皮下给药后达峰快、清除迅速，而Fc-Leptin由于Fc段的循环效应和分子量更大，表现出更长的半衰期（约30小时），因此分别采用一日两次（BID）和一日一次（QD）的给药方案以模拟脉冲式或持续稳定的暴露模式。中枢神经系统（CNS）暴露量测量表明，两种化合物在脑脊液（CSF）中的浓度约为血浆浓度的0.1%-0.4%。在瘦敏感受体功能验证中，r-Leptin和Fc-Leptin均能在非肥胖小鼠中引起体重下降和摄食减少，但在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中无效，这与既往报道一致。

瘦素未能防止10%体重减轻后的体重反弹

为了模拟人体研究，首先建立了DIO小鼠模型，通过70%的卡路里限制使其体重减轻10%，此时血浆瘦素水平下降了约33%，与人类研究中的观察相似。在达到目标体重后立即开始给药，结果显示，无论是药理学剂量（2 mg/kg）的r-Leptin（脉冲式暴露）还是Fc-Leptin（持续暴露），治疗两周均未能有效防止体重反弹，对累积食物摄入量也无显著影响。

考虑到临床研究中瘦素可能在体重稳定期而非动态减重期更有效，研究者改进了模型，在10%体重减轻后增加了为期3周的体重稳定期，然后再开始治疗。同时，还将GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）设为阳性对照。然而，即使经过体重稳定期，r-Leptin或Fc-Leptin治疗仍未能阻止体重反弹。相反，利拉鲁肽则能有效维持体重减轻并减少食物摄入。即使将体重维持期延长至7周，或者尝试将r-Leptin与利拉鲁肽联合使用，r-Leptin依然未显示出任何益处，联合用药也未产生叠加效应。

鉴于临床数据提示更接近生理水平的瘦素剂量可能对体重管理更有效，研究还测试了低剂量（0.2 mg/kg 和 0.02 mg/kg）的r-Leptin，这些剂量旨在使CSF中的瘦素浓度达到较低水平（目标<0.01 nM）。然而，这些生理剂量的瘦素同样无法防止体重反弹或减少食物摄入。

持续高中枢瘦素暴露亦无效

由于外周给药未能奏效，研究转而探究直接中枢给药能否通过确保足够且稳定的CNS瘦素暴露来产生效果。通过侧脑室（ICV）埋置套管连接皮下微量泵，持续输注人工脑脊液（aCSF）或r-Leptin。在非肥胖小鼠中，高剂量持续中枢输注r-Leptin（目标CSF浓度8 nM）能有效维持10%的体重减轻并减少摄食。然而，在DIO小鼠中，即使使用更高剂量（目标CSF浓度35 nM）进行持续中枢输注，也未能影响体重或食物摄入量。这表明，即使在CNS中提供远超体外信号饱和所需浓度（~1 nM）的瘦素，也无法逆转DIO小鼠的瘦素抵抗。

深度降低瘦素至非肥胖水平仍无效

为了检验是否需要将循环瘦素水平降至与非肥胖、瘦素敏感小鼠相当的水平才能恢复瘦素功效，研究者加大了体重减轻的幅度。使DIO小鼠体重减轻20%后，其血浆瘦素水平下降了约77%，达到了与非肥胖小鼠相似的水平（<1 nM）。即使在这种深度降低瘦素的状态下，外周给予r-Leptin仍然无法阻止体重的快速反弹。

饮食脂肪减少未能恢复瘦素功效

有报道称，高脂饮食本身可能导致瘦素抵抗，而降低饮食脂肪含量可能恢复敏感性。为了评估饮食脂肪含量的影响，研究使用了脂肪含量为30%的饮食，这更接近人类的推荐脂肪摄入量。DIO小鼠在适应30%脂肪饮食后，通过卡路里限制减轻10%的体重，此时血浆瘦素水平也降至与非肥胖小鼠相当。然而，在这种饮食脂肪含量降低的模型中使用Fc-Leptin进行治疗，同样未能防止体重反弹。

讨论与总结

本研究通过一系列严谨设计的实验，系统评估了瘦素在防止体重反弹方面的潜力。结果表明，在不同程度的体重减轻（10%，20%）、不同饮食脂肪含量（60%，30%）、不同给药途径（外周皮下、中枢脑室输注）以及不同给药模式（脉冲式、持续性）下，瘦素单药治疗均未能有效维持卡路里限制诱导的体重减轻。即使在循环瘦素水平被深度降低至非肥胖小鼠范围，或在中枢神经系统内提供远超受体信号饱和所需的高浓度瘦素情况下，DIO小鼠仍然对瘦素治疗无应答。

这些发现对“瘦素抵抗仅源于瘦素过量导致信号饱和”的理论提出了挑战。研究表明，在饮食诱导的肥胖状态下，瘦素抵抗的机制可能更为复杂和根深蒂固，涉及受体后信号通路的障碍，而非简单的受体配体饱和。这种抵抗状态并不能通过单纯降低循环瘦素水平或提高中枢瘦素浓度来轻易逆转。

本研究的结果强调了肥胖相关瘦素抵抗的复杂性，提示开发有效的基于瘦素的肥胖疗法，可能需要同时靶向瘦素信号通路中的其他环节，例如寻找瘦素增敏剂，或者探索与其他代谢信号通路（如GLP-1）的协同作用，而非仅仅补充瘦素本身。对瘦素信号转导具体障碍机制的深入理解，将是未来开发新型抗肥胖策略的关键。