血浆致动脉硬化指数与缺血性卒中危重患者脓毒症风险的关联：一项基于倾向评分和机器学习方法的回顾性队列研究

《Lipids in Health and Disease》：Association between atherogenic index of plasma and sepsis in critically ill patients with ischemic stroke: a retrospective cohort study using propensity score and machine learning approaches

本研究针对缺血性卒中患者住院期间脓毒症高发且预后差的临床难题，通过分析MIMIC-IV数据库中1,531例ICU患者的临床数据，首次系统评估了血浆致动脉硬化指数(AIP)与脓毒症风险的关联。研究发现AIP水平升高与脓毒症发生风险独立相关(OR=1.75)，机器学习模型证实加入AIP可提升预测效能(AUC从0.780增至0.788)。该指标为脓毒症早期风险分层提供了新的代谢视角，对改善卒中患者预后具有重要临床意义。

　　

在全球范围内，卒中一直是导致死亡和残疾的主要原因之一，随着世界人口持续老龄化，其临床和社会影响日益加剧。其中，缺血性卒中约占所有卒中病例的87%，通常由脑血流中断及随之而来的神经功能障碍引起。住院期间，缺血性卒中患者极易发生感染，并可能进展为脓毒症。脓毒症会加剧神经-免疫轴紊乱，引发全身炎症反应和神经递质失调，从而增加死亡率、延长住院时间并恶化功能结局。因此，早期识别易感脓毒症的高危患者，对及时干预和改善预后具有重要意义。

近年来，研究焦点转向通过外周血标志物识别全身炎症状态。中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)、血小板-淋巴细胞比值(PLR)等炎症指标已被证实与卒中后结局和并发症相关，但这些单一标志物的敏感性和特异性欠佳。开发能够整合代谢和炎症状态的复合指数成为新的研究方向。血浆致动脉硬化指数(AIP)作为反映胰岛素抵抗和血脂异常的新兴标志物，与心血管风险密切相关，并在多种代谢性疾病中显示出预测价值。鉴于代谢功能障碍与免疫失调之间的相互作用，反映胰岛素抵抗和促动脉硬化脂质谱的AIP水平升高，可能预示着缺血性卒中患者全身性脓毒症易感性增加。

为此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在探讨AIP与缺血性卒中危重患者脓毒症风险之间的关联。该研究基于MIMIC-IV数据库，纳入了1,531例ICU缺血性卒中患者。研究人员采用逻辑回归、限制性立方样条和倾向评分匹配等方法评估关联性，并应用机器学习模型评估AIP的增量预测价值。

研究的关键技术方法主要包括：利用MIMIC-IV数据库（包含2008年至2019年ICU患者的高质量电子健康记录）进行数据提取；使用逻辑回归、限制性立方样条(RCS)和倾向评分匹配(PSM)进行关联性分析和混杂控制；应用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归进行变量选择以优化模型；构建包括支持向量机(SVM)在内的多种机器学习模型，并通过受试者工作特征曲线下面积(AUC)等指标评估模型性能，同时使用SHapley加性解释(SHAP)等方法增强模型可解释性。

基线临床和人口学特征

本研究共纳入1,531例住院缺血性卒中患者，其中413例(26.98%)在住院期间发生脓毒症。与未发生脓毒症的患者相比，脓毒症组患者年龄更大，入院时呼吸频率和体温更高，查尔森合并症指数(Charlson Comorbidity Index)、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分和急性生理学评分II(SAPS II)评分均显著更高，表明其合并症负担更重、病情更严重。实验室检查显示，脓毒症组患者表现出更明显的炎症和代谢紊乱，白细胞计数(WBC)、红细胞分布宽度(RDW)、血尿素氮(BUN)、肌酐、甘油三酯(TG)和血糖水平升高，而血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、钙、碳酸氢盐和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著降低。值得注意的是，脓毒症组的AIP水平显著高于非脓毒症组，提示代谢失调可能与脓毒症风险存在关联。

LASSO回归和多重共线性控制

为选择与脓毒症风险最相关的变量，研究采用了LASSO回归方法，并通过"一倍标准误规则"确定了最优正则化参数λ。最终选择了17个与结局相关性最高的因素用于后续建模。为确保模型稳定性，还进行了方差膨胀因子(VIF)分析，排除了VIF值大于5的变量以降低共线性影响。

AIP指数与脓毒症的关联

多变量逻辑回归分析显示，在逐步调整混杂因素后，AIP作为连续变量仍与脓毒症发生显著相关。在完全调整模型中，较高的AIP水平与脓毒症发生风险增加独立相关(OR=1.75, 95% CI: 1.12-2.71)。当将AIP按三分位数分组时，与最低三分位数组(Q1)相比，最高三分位数组(Q3)的患者发生脓毒症的风险显著更高(OR=1.51, 95% CI: 1.09-2.09)。限制性立方样条分析揭示了AIP与脓毒症风险之间存在显著的线性正相关关系。

敏感性分析

在1,182例主要诊断为缺血性卒中的患者亚组中进行的敏感性分析显示，结果与主队列高度一致，最高AIP三分位数组(Q3)与脓毒症风险的关联在不同调整模型中均保持显著，证实了AIP与脓毒症风险关联的稳健性。

倾向评分匹配多变量回归分析

为进一步验证结果的稳健性，研究根据AIP的中位数(0.3444957)将患者分为高AIP组和低AIP组，并进行了1:1最近邻倾向评分匹配。匹配后，各协变量的标准化均数差(SMD)均小于0.1，表明基线特征达到了良好平衡。在多变量逻辑回归分析中，高AIP仍与脓毒症发生风险显著相关(OR=1.35, 95% CI: 1.01-1.82)。

亚组分析

亚组分析显示，在男性、非糖尿病患者和65岁以下人群中，AIP升高与脓毒症风险增加的相关性更为显著。尤其在65岁以下患者中，高AIP与脓毒症的关联最强(OR=4.01; 95% CI 2.15-7.49)，并且存在显著的年龄交互作用(P for interaction=0.027)。

机器学习模型

研究将总数据集随机分为训练集(70%)和测试集(30%)，构建了10种机器学习模型。经过LASSO回归特征选择后，最终纳入模型的预测因子包括体温、充血性心力衰竭、轻度肝病、血管活性药物使用、胰岛素治疗、白细胞计数、SOFA评分、SAPS II评分、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、连续肾脏替代治疗(CRRT)、钠、血红蛋白、急性肾损伤(AKI)、血清钙、红细胞分布宽度(RDW)、心率和AIP指数。结果显示，支持向量机(SVM)模型在测试集上表现最佳，AUC为0.788(95% CI: 0.741-0.835)。与不包含AIP的模型(AUC=0.780)相比，加入AIP后模型判别能力有所提高。校准曲线和决策曲线分析(DCA)也表明，包含AIP的模型具有更好的校准度和临床净获益。

特征重要性分析采用两种方法：SVM模型的标准化特征权重和SHAP值。两种方法均确认AIP是重要的预测因子之一，尽管相对排名因方法学差异而有所不同。SVM特征重要性将SAPSII、白细胞计数(WBC)、RDW、AIP和SOFA评分列为最具影响力的变量；而SHAP分析则强调了血管活性药物使用、WBC、SAPSII和AIP的主要贡献。

本研究首次基于大样本缺血性卒中危重患者队列，系统评估了AIP与住院期间脓毒症风险的独立关联价值。结果表明，AIP与脓毒症呈正相关，且这种关联在调整混杂因素后保持稳健。机器学习模型证实，加入AIP可提高预测性能。这些发现表明，尽管SHAP重要性值相对适中，但AIP在脓毒症风险评估中提供了增量预测价值。

研究结果与近期证据一致，表明入院时较高的应激性高血糖比值(SHR)可预测卒中患者较差的住院结局。虽然SHR反映急性葡萄糖应激，但AIP捕捉的是脂质相关的胰岛素抵抗。这些发现共同提示，葡萄糖和脂质代谢紊乱均可能导致不良结局。AIP作为源自常规血脂参数的简单代谢指标，是胰岛素抵抗(IR)的可及且经过验证的替代标志物。众所周知，IR状态以甘油三酯升高和HDL-C降低为特征，促进小而密低密度脂蛋白(sdLDL)形成，加速动脉粥样硬化，并增强全身炎症。氧化的sdLDL易被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞，导致斑块不稳定、组织低灌注和多器官功能障碍。

从机制上讲，IR通过PI3K/Akt抑制和GSK3β激活损害内皮功能，促进氧化应激、白细胞粘附和促炎级联反应。同时，AIP升高所反映的脂毒性状态可破坏内皮屏障，增强促炎细胞因子释放，可能加剧早期神经损伤。在缺血性卒中患者中，基线神经炎症和免疫功能障碍的存在使其高度易感感染，而潜在的代谢失调可能作为"二次打击"触发脓毒症。

高AIP指数与脓毒症风险增加之间的生物学合理性在于其对循环内毒素解毒能力的损害。高密度脂蛋白(HDL)在先天免疫中通过结合和清除脂多糖(LPS)发挥关键作用，从而减轻全身炎症。研究表明，生理条件下超过60%的循环LPS与HDL结合。在代谢性疾病中，HDL-C水平降低和富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)功能障碍（反映为AIP升高）可能损害这种脂蛋白介导的防御机制，从而放大全身炎症并增加脓毒症易感性。

本研究的主要优势包括利用MIMIC-IV数据库的高质量真实世界数据，系统评估了代谢相关指标单独及组合的效应，并应用倾向评分匹配增强了因果推断。然而，研究也存在一些局限性。回顾性队列设计限制了因果推断，尽管采用了多变量调整、倾向评分匹配和机器学习模型，仍可能存在残余混杂。AIP仅在基线时测量一次，未考虑其随时间变化的动态轨迹。此外，该数据集源自美国单一三级医疗中心，人群种族多样性有限，可能影响结果的普适性。由于缺失率过高，未纳入C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)等重要感染标志物，可能引入选择偏倚。

未来的研究方向包括确定AIP用于脓毒症风险分层的临床有意义截断值，并在独立的多中心队列中进行验证；动态监测AIP轨迹可能提供额外的预后价值；需要实验模型验证AIP影响脓毒症的潜在病理生理机制。65岁以下患者中更强的关联应谨慎解读，可能反映了年轻患者中更显著的代谢-免疫相互作用，但需前瞻性研究验证。

综上所述，本研究首次表明AIP指数与脓毒症风险显著相关。然而，由于这是回顾性单中心分析，需要在不同人群和临床设置中进行前瞻性验证研究，以确认结果的稳健性和普适性。该研究为缺血性卒中患者脓毒症的早期预警提供了新的代谢视角，对改善患者预后具有潜在的重要临床意义。论文发表于《Lipids in Health and Disease》期刊，为脂质代谢与危重症交叉研究领域提供了有价值的证据。