肥胖与淋巴瘤风险的遗传学关联：孟德尔随机化研究新证

《Expert Review of Hematology》：May obesity increase the risk of lymphoma? Insights from genetic evidence

本研究针对肥胖、脂肪因子与淋巴瘤亚型间因果关系不明的科学问题，由研究人员采用两样本孟德尔随机化（MR）方法开展系统性因果推断。结果显示肥胖可显著增加滤泡性淋巴瘤（OR=1.352, p=0.005）及其他非霍奇金淋巴瘤风险，且该效应独立于脂肪因子。该发现为淋巴瘤病因学研究提供了新视角，对临床风险预警具有重要意义。

　　

背景方面，淋巴瘤作为具有复杂亚型的重大公共卫生挑战，其发病机制尚存诸多未解之谜。虽然既往观察性研究提示肥胖及脂肪因子（adipokines）可能与淋巴瘤存在关联，但二者间的因果关系始终缺乏确凿证据。为此，本研究创新性地运用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，旨在系统评估肥胖、脂肪因子与不同淋巴瘤亚型之间的因果联系。

研究设计与方法上，团队采用两样本MR（two-sample MR）分析框架，整合基因组关联研究（genome-wide association studies）的大规模遗传数据，重点探究肥胖指标（如体重指数）、三种关键脂肪因子（脂联素adiponectin、瘦素leptin、抵抗素resistin）与五大淋巴瘤亚型——包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及其他未特定类型非霍奇金淋巴瘤——的因果关联。核心分析采用逆方差加权（inverse variance weighted, IVW）法，并辅以MR-Egger、加权中位数（weighted median）及加权众数（weighted mode）等多种方法进行交叉验证。为保障结果稳健性，研究还开展了系列敏感性分析（如MR-Egger回归、Cochran’s Q检验、MR-PRESSO及留一法分析），并应用连锁不平衡评分回归（linkage disequilibrium score regression, LDSC）排除潜在遗传混杂。

结果部分显示，IVW法的核心分析表明：肥胖与滤泡性淋巴瘤发病风险呈显著正相关（比值比OR?=?1.352，95%置信区间CI: 1.095–1.670，p?=?0.005），同时与其他未特定类型非霍奇金淋巴瘤风险升高相关（OR?=?1.297，95% CI: 1.050–1.603，p?=?0.016）。然而，三种脂肪因子（脂联素、瘦素、抵抗素）与所有淋巴瘤亚型均未显现出显著因果关联。敏感性分析进一步证实，上述结果未受到明显的异质性或多效性（pleiotropy）偏倚影响。

结论认为，肥胖可能独立于脂肪因子通路，直接提升特定淋巴瘤亚型的发病风险。这一发现不仅揭示了肥胖作为淋巴瘤新型危险因素的重要角色，也为后续探索其病理生理机制及开发相关生物标志物提出了迫切的研究方向。