综述：长期暴露于人造光与致癌作用：褪黑素通路相关肿瘤抑制机制的系统评价

《Photochemistry and Photobiology》：Prolonged exposure to artificial light and carcinogenesis: A systematic review of oncostatic mechanisms associated with melatonin pathways

本综述系统评价了夜间人造光（ALAN）暴露通过抑制褪黑素（Melatonin）分泌、扰乱昼夜节律（Circadian Rhythm），进而干扰细胞周期、DNA修复、氧化应激（ROS）及致癌通路（如PI3K/Akt/mTOR）激活，最终促进乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤发生的机制。文章强调了褪黑素的肿瘤抑制（Oncostatic）潜力及控制光污染的重要性，为癌症预防提供了新视角。

　　

昼夜节律的颠覆者：人造光如何通过褪黑素通路打开癌症之门

在人类用灯光点亮黑夜的同时，也可能无意中打开了一扇通往疾病的大门。全球范围内广泛使用的人造光，特别是夜间人造光（ALAN），正作为一种新型环境污染物，悄然改变着人类的疾病谱，尤其是与恶性肿瘤的发生发展产生了千丝万缕的联系。

人造光与癌症的流行病学关联

系统性回顾分析揭示了ALAN暴露与多种癌症风险上升之间存在显著关联。在众多肿瘤类型中，乳腺癌（59.38%）和前列腺癌（18.75%）显示出最强的相关性，而结直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌等也与ALAN存在不同程度联系。值得注意的是，对蓝色光谱（约470 nm）的光线尤其敏感，这种短波长光线对褪黑素的抑制效应最为强烈。

褪黑素：不止是“睡眠激素”的肿瘤卫士

褪黑素，这种主要由松果体分泌的激素，其功能远不止调节睡眠-觉醒周期。它扮演着强大的肿瘤抑制因子（Oncostatic Agent）角色，通过多种机制守护细胞健康：作为有效的抗氧化剂，直接清除活性氧（ROS）并增强超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的活性；调节细胞周期，诱导凋亡；抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断肿瘤血管生成；并通过调节核因子κB（NF-κB）等信号通路抑制炎症反应。

蓝色光的生物学入侵：从眼睛到肿瘤的连锁反应

当蓝光进入视网膜，会激活内在光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs）。光信号通过视网膜下丘脑束（RHT）传递至视交叉上核（SCN）——人体的“主生物钟”。SCN进而调控室旁核（PVN），最终抑制松果体活动，通过抑制芳烷胺N-乙酰转移酶（AANAT）的活性，减少褪黑素的合成。

这种慢性褪黑素缺乏直接冲击核心生物钟基因的表达，包括脑和肌肉ARNT样蛋白1（BMAL1）、周期基因（Per1, Per2）、隐花色素基因（Cry1, Cry2）等，导致昼夜节律严重失调，创造有利于肿瘤发生的微环境。

表观遗传学改变：ALAN留下的分子烙印

长期暴露于ALAN（如夜班工作）会在基因组上留下深刻的表观遗传学印记。研究发现，夜班工作者体内存在DNA甲基化模式的显著改变，例如miR-34b启动子区域的高甲基化，以及DLX5、IGF2AS、TP73等基因的甲基化状态变化。这些表观遗传修饰可能沉默关键的肿瘤抑制基因，削弱机体的抗癌免疫力。

激素依赖性癌症的独特脆弱性

乳腺癌和前列腺癌作为典型的激素依赖性肿瘤，对褪黑素水平波动和昼夜节律紊乱尤为敏感。ALAN导致的褪黑素抑制会引起雌激素等激素水平的紊乱，特别是在雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌中，这种关联更为明显。研究观察到，居住在外界ALAN水平较高地区的绝经前女性，患乳腺癌的风险显著增加。

从分子混乱到肿瘤发生：关键通路的激活

褪黑素的缺失会解除对多个致癌通路的抑制。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路被激活，驱动细胞增殖和存活。同时，氧化应激水平升高导致DNA损伤加剧，标志性指标γ-H2AX（组蛋白H2AX磷酸化）水平上升，而DNA修复机制效率下降。凋亡过程也受到阻碍，BAX蛋白表达下调，caspase-3激活受阻，使得受损细胞无法被正常清除。

应激轴的激活：另一个致癌推手

除了直接抑制褪黑素，ALAN还会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，促进皮质醇的释放。这种压力激素会进一步抑制免疫功能，降低CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性，同时上调原癌基因MYC和细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达，共同营造免疫抑制和促增殖的肿瘤微环境。

干预与展望：控制光污染与褪黑素疗法的潜力

面对ALAN带来的健康威胁，干预策略需双管齐下。在公共卫生层面，控制和减少光污染，尤其是在城市环境中减少不必要的蓝光泄漏，是根本性的预防措施。在个人层面，改善睡眠习惯，确保睡眠环境的黑暗，避免睡前接触电子设备屏幕的蓝光，有助于维持内在的褪黑素节律。

另一方面，外源性褪黑素补充显示出潜在的肿瘤预防和治疗价值。研究表明，褪黑素能够逆转ALAN诱导的表观遗传改变，减轻肿瘤负荷，其作为辅助治疗手段的潜力值得深入探索。

总结

证据表明，长期暴露于夜间人造光是一个不容忽视的癌症风险因素，其核心机制是通过扰乱昼夜节律、抑制具有多重肿瘤抑制功能的褪黑素来实现的。理解这一环境-生物-疾病之间的相互作用，不仅为癌症预防提供了新的视角，也提示了通过调节光照环境和生物节律来改善公共健康的新途径。在享受人造光带来的便利之时，如何平衡其与健康之间的关系，将是未来社会面临的重要课题。