Bach2缺陷小鼠自发性自身免疫性胰腺炎易感性与高脂饮食诱导脂肪肝保护作用研究

《Frontiers in Immunology》：Bach2-deficient mice are prone to autoimmune pancreatitis but protected from high-fat diet-induced fatty liver disease

本研究发现Bach2缺陷会通过破坏免疫稳态（CD4+/CD8+ T细胞失衡）诱发自发性自身免疫性胰腺炎（AIP），同时意外揭示其通过激活T细胞相关通路（ZAP-70/Syk）对高脂饮食（HFD）诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）产生保护作用，为自身免疫疾病与代谢疾病的交叉机制研究提供了新视角。

　　

背景

自身免疫性胰腺炎（AIP）作为一种特殊类型的慢性胰腺炎，其发病机制涉及遗传与环境因素的复杂交互。既往全基因组关联研究已提示转录调节因子Bach2（BTB和CNC同源蛋白2）可能是小鼠AIP的潜在风险基因，但缺乏直接实验证据。本研究通过构建全身性Bach2基因敲除（Bach2KO）小鼠模型，系统评估其在稳态条件下及高脂饮食（HFD）、聚肌胞苷酸（poly I:C）等环境触发因素下的胰腺与肝脏病理表现。

材料与方法

研究采用C57BL/6N背景的Bach2KO小鼠与野生型（Bach2WT）对照，设置未处理组、HFD喂养3个月组及poly I:C注射6周组。通过组织病理学评分（AIP分期0-3级）、流式细胞术分析脾脏淋巴细胞亚群、胰腺组织RNA测序（RNA-seq）及PamGene多重激酶活性检测等技术，全面评估免疫细胞浸润特征、基因表达谱与信号通路变化。肝脏病理采用Kleiner简化评分系统评估脂肪变性、肝细胞气球样变等指标。

结果

表型特征显示Bach2KO小鼠出现生长迟缓及嗜酸性晶体性肺炎，18周时需实施人道终点。胰腺组织学检测发现：未处理Bach2KO小鼠在8周和18周时均出现典型AIP病变（CD3⁺ T细胞、CD138⁺浆细胞浸润及局灶性腺泡破坏），而野生型小鼠仅在高强度免疫刺激剂poly I:C干预后出现类似病变。RNA-seq主成分分析显示基因表达谱在基因型间显著分离，GO富集分析提示Bach2KO胰腺组织中免疫应答相关通路（抗原呈递、细胞因子信号）显著激活。激酶组学分析进一步证实T细胞活化关键激酶（SRC家族、ZAP-70、Syk）活性上调。

令人意外的是，HFD喂养的Bach2WT小鼠出现严重肝脂肪变性及肝细胞气球样变，而Bach2KO小鼠肝脏几乎无脂质沉积且组织结构完整。流式细胞术显示Bach2KO脾脏中CD8⁺CD69⁺早期活化T细胞及CD8⁺CD44^highCD62L^-记忆效应T细胞比例显著升高，提示免疫稳态失调可能参与肝脏保护机制。

讨论

本研究首次通过基因敲除模型证实Bach2缺陷可直接诱发自发性AIP，其机制与适应性免疫系统失控性活化（尤其CD8⁺ T细胞过度激活）密切相关。另一方面，Bach2缺失对HFD诱导脂肪肝的保护作用揭示了该转录因子在代谢性疾病中的新功能，可能与T细胞介导的免疫监视功能重建或肝细胞自身修复能力增强有关。研究局限性在于全身性敲除模型因严重肺部病变限制了长期观察，未来需采用条件性敲除模型深入探索器官特异性机制。

结论

Bach2是实验性AIP的关键保护因子，同时其缺失对MASLD的保护效应为代谢性肝病提供了新的干预靶点。该研究为理解自身免疫与代谢疾病交叉对话提供了重要实验依据。