综述：益生菌与抗氧化剂在减少氧化应激和抗衰老应用中的协同作用机制

《Current Opinion in Physiology》：Probiotics and Antioxidants: Synergistic Mechanisms in Reducing Oxidative Stress and Anti-Aging Applications

本综述系统阐述了益生菌与抗氧化剂通过协同作用（如调节Nrf2/ARE、AMPK/SIRT1等通路）调控氧化应激（ROS/RONS）、改善肠道菌群（如Firmicutes/Bacteroidetes比值）以延缓衰老的机制，为功能性食品和营养补充剂的开发提供了新视角，具有重要的转化医学价值。

　　

益生菌与抗氧化剂：对抗氧化应激与衰老的协同机制

引言

衰老是一个不可避免的过程，其特征是细胞逐渐老化、身体功能下降，最终导致死亡。在细胞层面，衰老表现为细胞周期永久性停滞、衰老相关基因（如P16、P21和P53）上调以及β-半乳糖苷酶活性升高。众多因素导致衰老，内源性自由基通过酶促或非酶促反应产生过量活性氧（ROS），引发机体内的级联氧化反应。尽管ROS对维持细胞稳态至关重要，但其产生与抗氧化防御之间的失衡会导致氧化损伤积累。根据氧化应激理论，衰老是ROS/RONS损伤累积的结果，是许多年龄相关疾病（如心血管疾病、癌症）的基础。

益生菌通过调节黏膜和全身免疫功能或恢复肠道菌群平衡来发挥作用，从而增强营养吸收并促进肠道健康。肠道菌群的组成随宿主衰老而变化，厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例在生命不同阶段呈U型趋势——婴儿期低，成年期高，老年期再次降低。与年龄相关的微生物变化通常涉及厚壁菌门和双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度的下降，同时拟杆菌门和变形菌门（Proteobacteria）增加。这些微生物变化与慢性低度炎症和免疫衰老（衰老的标志）相关。研究表明，益生菌通过调节转录因子、分泌代谢物（如胞外多糖和多不饱和脂肪酸）、激活Nrf2等通路以及恢复肠道菌群来发挥抗氧化作用。例如，植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）R6-1产生的胞外多糖可通过Nrf2通路激活抗氧化酶。此外，某些菌株，如副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasi）PS23和双歧杆菌（Bifidobacterium）B-3，在调节衰老标志物（包括线粒体功能障碍）方面显示出潜力，而发酵粘液乳杆菌（Limosilactobacillus fermentum）DR9则与端粒磨损的调节有关。

抗氧化剂通过中和自由基来减轻氧化损伤，包括多酚、类黄酮、维生素C/E和谷胱甘肽等。根据作用方式，抗氧化剂可分为初级和次级。初级抗氧化剂通过氢原子转移（HAT）或单电子转移（SET）中和自由基，而次级抗氧化剂则特异性靶向某些类型的自由基。此外，大量抗氧化剂通过激活Nrf2/ARE通路来缓解氧化应激。例如，花青素通过Nrf2/ARE通路改善线粒体功能，提高NAD⁺/NADPH水平，增加有益菌（如双歧杆菌属和乳杆菌属）水平，减少有害菌（如肠杆菌科和梭菌属）水平，并通过抑制致癌物形成来降低结直肠癌风险。

衰老是组织和器官功能衰退的过程，氧化应激在年龄相关疾病的发生发展中起着关键作用。预防氧化损伤对于减轻这些影响和维持健康至关重要。益生菌和抗氧化剂为缓解氧化性衰老提供了有前景的疗法，但各自存在局限性，例如衰老核心肠道菌群的鉴定、菌群因饮食和种族而异、有限的生物利用度，以及维生素C可能通过芬顿反应（Fenton chemistry）产生自由基等。尽管益生菌和抗氧化剂已分别被广泛研究，但它们的联合潜力仍未得到充分探索。

直接抗氧化作用

海洋浮游球菌（Planocococcus maritimu）ML1206通过促进FOXO/DAF-16的核转位，显著提高秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）线粒体抗氧化酶过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并降低ROS水平。益生菌酵母Milmed通过SKN-1/Nrf2通路增强Nrf2、超氧化物歧化酶1（SOD1）和GPX的表达，从而延长秀丽隐杆线虫的寿命。在小鼠中，口服假链状双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）NCU-08也被证明能增强抗氧化防御。

清除自由基

外源性抗氧化剂（膳食维生素和多酚）通过解毒过量ROS来支持内源性防御。外源性抗氧化剂通常来源于饮食，包括维生素C、生育酚、类黄酮、类胡萝卜素、α-硫辛酸和硒。多酚作为植物来源的次级代谢产物，是一类在动物系统中已证明具有有益作用的生物活性化合物。其抗氧化能力主要涉及从其酚羟基进行氢原子转移（HAT）。

动物模型

多项研究表明，联合给予益生菌和抗氧化剂可显著改善寿命和氧化应激标志物。例如，一种含有益生元（菊粉）和益生菌（鼠李糖乳杆菌Lacticaseibacillus rhamnosus）的合生元饮料使秀丽隐杆线虫的寿命延长约24.52%，并减少了ROS的积累。

在衰老小鼠中的研究也证明了类似的效果。联合给予烟酰胺单核苷酸（NMN，一种NAD⁺前体）和特定益生菌后，观察到氧化应激标志物得到改善，并伴随健康寿命的延长。

挑战与未来方向

尽管早期研究结果令人鼓舞，但将益生菌-抗氧化剂组合应用于促进健康衰老仍面临几个关键障碍。首先，现有的临床试验往往时间短、规模小，并且在益生菌菌株、配方和剂量上存在差异，使得结果难以比较或广泛应用（荟萃分析显示疗效因菌株、剂量和持续时间而异）。其次，活生物治疗产品（益生菌）面临监管和质量控制挑战——批次一致性、活菌数稳定性和保质期是关键问题。

结论

本综述强调了益生菌和膳食抗氧化剂在调节宿主氧化还原稳态和肠道菌群方面的协同作用，从而有助于延缓衰老。证据表明，益生菌通过清除活性氧、螯合金属离子和激活保护性信号通路（如Nrf2/AMPK/SIRT1）来增强抗氧化防御，而膳食抗氧化剂（如多酚）则通过直接清除自由基和调节炎症通路等机制来减轻氧化损伤和炎症。它们的协同作用为通过营养干预策略对抗衰老及其相关疾病提供了有希望的前景。未来的研究需要解决标准化、个体化方案和长期安全性等挑战，以充分发挥其临床应用潜力。