综述：同种异体嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的机制与临床进展

本综述系统探讨了同种异体CAR-T（allo-CAR-T）疗法的最新进展，重点分析了其相较于自体CAR-T（auto-CAR-T）的独特优势（如“现货”供应、标准化生产）及核心挑战（如移植物抗宿主病（GvHD）和宿主免疫排斥），并深入阐述了基因编辑（如CRISPR/Cas9、TALEN）、淋巴细胞清除（LD）方案优化及替代细胞来源（如NK细胞、γδ T细胞、iPSC来源细胞）等关键策略，为血液恶性肿瘤（如ALL、MM、LBCL）的治疗提供了前沿视角和未来方向。

　　

引言

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为治疗血液系统恶性肿瘤的一种变革性策略。目前全球已有多种CAR-T产品获批，其中七种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。自体CAR-T（auto-CAR-T）细胞疗法虽显示出显著疗效，但其存在诸多缺点，包括需要采集患者自身的T淋巴细胞、流程复杂、制备时间长、从经过多重治疗的患者体内采集的常常是耗竭细胞导致数量不足、T细胞质量可能不符合FDA规格以及成本高昂，这些都限制了其广泛应用。同种异体CAR-T（allo-CAR-T）疗法提供了一种前景广阔的替代方案，具有多重优势，例如可作为“现货”产品立即使用、生产标准化符合预定质量标准以及可能降低成本。然而，allo-CAR-T疗法面临重大挑战，尤其是移植物抗宿主病（GvHD）的风险（除非采取缓解措施，否则是一种临床观察到的并发症）以及宿主免疫介导的排斥反应，这可能危及其安全性和有效性。

同种异体CAR-T工程与GvHD及移植物排斥的管理策略

在allo-CAR-T的制造过程中，通过转导等方式插入CAR编码基因是关键。研究表明，先进行CAR转导再删除人类白细胞抗原（HLA）和T细胞受体（TCR）可提高基因编辑效率和CAR-T细胞活力，确保最佳CAR表达的同时保持细胞适应性以进行后续修饰。这通常通过将CAR靶向整合到TRAC基因座来实现，该位点能确保稳健的CAR表达，并避免因先编辑TCR或HLA基因而可能破坏关键调控元件的问题。CRISPR/Cas9系统可同时破坏多个基因，以创建不含TCR和HLA I类分子的同种异体CAR-T细胞，在临床前模型中显示出降低的同种异体反应性并保持抗肿瘤功效。最近的多重基因编辑进展使得能够靶向多个位点，以创建免疫原性降低的“隐身”CAR-T细胞。这通常涉及敲除β₂微球蛋白（β₂M）以消除HLA I类表达，防止宿主T细胞识别同种异体细胞。然而，这种修饰可能由于“缺失自我”现象使CAR-T细胞易受自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性攻击。

针对宿主免疫的防御策略包括破坏HLA I类、HLA II类和TCR以增强allo-CAR-T细胞的存活。通过基因编辑靶向β₂M、CIITA和TCR已产生三基因敲除细胞，这些细胞比HLA充足的对应细胞存活更久，且不诱导GvHD，防止了宿主免疫细胞的识别和清除。然而，敲除TCR和HLA I类会使CAR-T细胞易受NK细胞介导的杀伤。为解决此问题，一种新颖的通用平台ΔTRACCARΔβ₂MHLAE，在破坏TCR和HLA区域的同时引入HLA-E（一种NK细胞抑制剂）以逃避免疫反应。此外，为使allo-CAR-T细胞提高对NK细胞和巨噬细胞免疫排斥的抵抗力，已对其工程化改造以过表达CD47，作为一种“别吃我”信号。这种修饰与β₂M、CIITA和TCR区域的基因编辑相结合，产生了低免疫性的同种异体效应器allo-CD19-CAR细胞。

临床研究报告显示，尽管对T细胞进行了TCR清除，在接受allo-CAR-T细胞治疗的难治性或复发性白血病患者中仍观察到低级别（1-2级）GvHD病例。有证据表明，使用脐带血（UCB）来源的T细胞而非成人血液T细胞可进一步降低GvHD的频率和严重程度。UCB衍生的T细胞表现出较低的反应性，原因是其Th1/Th2细胞因子谱受到抑制以及NFAT通路激活减少，从而导致促炎细胞因子的产生减少。利用其他非αβ细胞来源，如粘膜相关不变T细胞、NK细胞或γδ T细胞，可以进一步最小化GvHD风险，因为这些细胞不识别MHC分子，从而降低了针对外来抗原的免疫监视。

同种异体CAR-T开发的替代细胞来源

NK细胞

自然杀伤（NK）细胞因其固有的抗肿瘤特性和较低的GvHD风险而成为CAR工程化中一个有前途的替代效应细胞群。NK细胞天然缺乏TCR，通过激活性和抑制性受体的平衡来识别靶标，因此无需删除TCR。在一项里程碑式的临床研究中，靶向CD19的脐带血来源的CAR-NK细胞在复发性/难治性CD19⁺恶性肿瘤患者中显示出显著疗效。11名患者中有7名达到完全缓解，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性或GvHD病例。CAR-NK细胞持续存在长达12个月，提供了持续的 anti-tumor activity 且无严重毒性。NK细胞的优势包括它们能够通过CAR非依赖机制识别和消除肿瘤细胞，提供了一种双重靶向方法，可能降低抗原逃逸的风险。

γδ T细胞

γδ T细胞通过识别恶性肿瘤细胞上经常上调的应激相关分子而天然表现出抗肿瘤活性。用GD2特异性CARs工程化改造γδ T细胞增强了它们对神经母细胞瘤的细胞毒性，同时保持了其内在的肿瘤识别能力。这种“双重靶向”方法可以降低抗原逃逸的风险，同时保持良好的安全性。来自αβ T细胞去除（TCRαβ/CD19去除）单倍体相合干细胞移植的证据表明，去除αβ T细胞同时保留γδ T细胞与低急慢性GVHD、快速的γδ T细胞重建和良好的生存率相关。儿科系列研究报告了低GVHD和非复发死亡率，伴有早期γδ恢复和移植物抗白血病活性，更大的多中心/前瞻性研究和荟萃分析证实了低GVHD率，其结果与其他供体来源相当。这些发现支持了以γδ T细胞为中心的同种异体策略的安全性和生物学原理。

iPSC来源的T细胞

诱导多能干细胞（iPSC）技术可产生几乎无限数量的遗传定义明确的免疫细胞，解决了基于原代细胞的疗法在制造方面的挑战。iPSC衍生的T细胞为同种异体应用提供了若干关键优势，包括标准化的起始材料、无限的扩增能力以及在分化前引入多重遗传修饰的能力。Themeli等人开发了一种开创性的方法，将iPSCs分化为表达CD19特异性CARs的T细胞，证明其功能与外周血来源的CAR-T细胞相当。该平台结合了细胞系的可扩展性和原代T细胞的细胞毒潜力。FT819是首个进入临床试验的iPSC衍生CAR-T细胞，它将CD19特异性CAR插入TRAC基因座，消除了内源性TCR表达，同时使CAR表达受内源性TCR调控元件控制。这种方法确保了均匀的CAR表达并增强了功能性。初步结果显示其安全性良好，未观察到GvHD，凸显了该平台在现货型细胞免疫治疗方面的潜力。

同种异体CAR-T疗法中的淋巴细胞清除方案

淋巴细胞清除（LD），无论是通过化疗还是免疫治疗，都是CAR-T细胞输注前的重要步骤，它能最大化T细胞的植入和扩增，并提高CAR-T的疗效和长期生存。淋巴细胞清除是一个关键因素，主要在直接抗肿瘤细胞毒性、激活先天免疫、增强如IL-7、IL-15和单核细胞趋化蛋白1（MCP1）等稳态细胞因子的产生、减少如髓源性抑制细胞和调节性T细胞等免疫调节细胞以及降低吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）表达方面发挥重要作用。它通过耗竭和调节内源性淋巴细胞起作用，减少了对于IL-7和IL-15等稳态细胞因子的竞争。这种细胞因子的可用性促进了输注的CAR-T细胞的增殖和存活。它还通过减少免疫抑制性调节性T细胞（T_reg）和抑制性细胞因子的数量来重编程肿瘤微环境，增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性和肿瘤可及性，以改善CAR-T的扩增和持久性。此外，通过细胞减灭术减少肿瘤负荷，避免了CAR-T细胞的快速扩增和耗竭，从而减少了CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。淋巴细胞清除改善了CAR在CAR-T细胞上的扩增，增加了CAR-T细胞的持久性和临床活性，并降低了抗CAR免疫反应的可能性。

不同的淋巴细胞清除方案用于特定的CAR-T产品，取决于T细胞来源（自体 vs. 同种异体）和目标疾病（例如ALL、NHL或CLL）。几乎所有商业CAR-T产品都仅在淋巴细胞清除后输注，除少数禁忌情况。基于JULIET试验，在CAR-T输注前1周白细胞计数≤1×10⁹/L的患者中，tisagenlecleucel被批准无需事先淋巴细胞清除。环磷酰胺（一种烷化剂）和氟达拉滨（一种嘌呤类似物）是最有效的淋巴细胞清除剂，可单独使用或彼此联合使用。氟达拉滨和环磷酰胺的组合是目前CAR-T细胞疗法最常用的淋巴细胞清除方案。常见方案包括氟达拉滨25–30 mg/m²/天联合环磷酰胺250–750 mg/m²/天，通常连续给药三天，剂量选择因不同血液恶性肿瘤和临床试验方案而异。

抗CD52抗体的使用代表了allo-CAR-T疗法的一项重大创新。CD52在B和T淋巴细胞上表达，诸如阿仑单抗或研究中的ALLO-647等抗CD52抗体可诱导深度的淋巴细胞清除。在CAR-T产品中敲除CD52基因，并结合给患者施用抗CD52抗体，为输注的细胞创造了竞争优势。抗CD52抗体选择性耗竭宿主淋巴细胞，同时保留CD52阴性的同种异体CAR-T细胞，有效地为CAR-T扩增创造了治疗窗口。例如，在研究ALLO-715（一种用于多发性骨髓瘤的同种异体靶向BCMA的CAR-T）的UNIVERSAL试验中，淋巴细胞清除包括ALLO-647（39、60或90 mg）联合氟达拉滨30 mg/m²/天，持续3天，加或不加环磷酰胺300 mg/m²/天，持续3天。第0天较高的血清白细胞介素-15水平以及第+14天更大的CAR-T扩增与ALLO-647的使用相关，后者与改善的临床反应相关。类似地，测试ALLO-501A用于大B细胞淋巴瘤的ALPHA2试验采用了ALLO-647（60或90 mg）联合氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除。

监管批准的同种异体CAR-T疗法及当前正在进行的临床试验

Tabelecleucel是唯一获得欧洲药品管理局（EMA）于2022年批准的同种异体T细胞疗法。该疗法专门适用于实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植（HSCT）后发生爱泼斯坦-巴尔病毒阳性移植后淋巴增殖性疾病（EBV+ PTLD）、且对利妥昔单抗为基础的治疗无反应的复发性或难治性患者。Tabelecleucel代表了一种独特的同种异体T细胞疗法方法。它是一种现货同种异体EBV抗原特异性细胞毒性T细胞（EBV-CTL）疗法，以人类白细胞抗原（HLA）限制的方式靶向并清除EBV⁺细胞。Tabelecleucel由来自健康供体的EBV-CTLs harvested的T细胞生产。这些细胞使用来自同一供体的EBV试剂和B淋巴母细胞系（BLCL）抗原呈递细胞在体外刺激、扩增和富集。其作用机制不同于传统的T细胞疗法，因为tabelecleucel的T细胞受体直接识别与靶细胞表面特定HLA分子（限制性HLA等位基因）复合的EBV肽，从而能够对EBV感染的细胞产生细胞毒活性。对于个体患者，从现有产品库存中选择tabelecleucel批次是基于患者与T细胞之间适当的HLA限制匹配。如果未获得完全或部分反应，患者可以切换到具有不同HLA限制（最多允许4种）的tabelecleucel批次，该批次从现有产品库存中选择。tabelecleucel疗法的一个重要特征是在给药前不需要淋巴细胞清除方案。患者在35天周期的第1、8和15天静脉接受tabelecleucel，剂量为2×10⁶ cells/kg。该方案根据需要重复，并对患者进行长达5年的生存和治疗反应监测。来自ALLELE III期试验的数据显示，完全缓解（CR）率在40%至55%之间，客观缓解率（ORR）为50-70%。这使tabelecleucel成为首个也是目前唯一获批用于血液系统恶性肿瘤的同种异体T细胞疗法，而所有其他可用的CAR-T疗法（n=7）均使用自体T细胞。

当前正在进行的针对“现货”同种异体CAR-T细胞疗法的临床试验及其CAR结构和临床应用已总结在表中，这些试验专注于针对各种抗原和恶性肿瘤的产品。

同种异体CAR-T疗法的未来方向与新趋势

碱基编辑技术

碱基编辑技术的最新进展，特别是胞嘧啶碱基编辑器（CBEs），在同种异体CAR-T细胞疗法中显示出巨大前景。碱基编辑器能够实现精确的核苷酸改变而不会诱导双链断裂（DSBs），从而最大限度地减少脱靶效应和染色体损伤。在一个值得注意的首例人体案例中，碱基编辑被用于同时进行四个基因编辑，以创建用于T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的同种异体CAR-T产品。靶向的基因是CD7、TCR α恒定区、程序性细胞死亡蛋白1（PDCD1）和CD52。这种方法表明，多重碱基编辑可以产生强效的CAR-T细胞，且与传统基于核酸酶的编辑方法相比，染色体损伤风险可能更低。正如Diorio等人在一项研究中观察到，7CAR8（一种使用四个同时碱基编辑创建的CD7导向的同种异体CAR-T细胞）的开发显示对T细胞增殖没有影响，没有激活异常的DNA损伤反应通路，也没有导致核型异常，这些是CRISPR-Cas9编辑中常见的问题。此外，在一项I期研究中，Chiesa等人证明碱基编辑的CAR7-T细胞在复发性T-ALL中诱导了分子缓解，支持了多重碱基编辑在T细胞恶性肿瘤中的可行性。基于这种方法，BEAM-201（一种研究中的同种异体抗CD7 CAR-T，目前处于I期试验NCT06934382）包含了四个碱基编辑（TRAC、CD7、CD52、PDCD1）以降低GvHD、自相残杀、宿主排斥和PD-L1介导的免疫抑制风险。碱基编辑的CAR7细胞显示出强效活性，并在治疗患者中导致分子缓解，支持了该技术的临床潜力。

非病毒基因递送系统

非病毒基因递送系统，如Sleeping Beauty和piggyBac转座子系统，正被探索作为病毒载体的替代方案用于工程化CAR-T细胞。这些系统具有若干优势，包括可插入更大的遗传有效载荷和更简单的制造过程，这有可能降低成本并简化生产。例如，高溶性Sleeping Beauty转座酶（hsSB）的开发改善了对基因插入的控制，使得能够通过在体外和体内自发穿透细胞并在不使用转染试剂的情况下修饰iPSC来产生具有强效抗肿瘤活性的CAR-T细胞。此外，使用带有Sleeping Beauty系统的微环DNA载体已被证明可以增强CAR-T细胞的活力和基因传递速率，使其成为临床应用中有前途的替代方案。类似地，piggyBac转座子系统经过优化以提高转座效率并减少供体相关的变异性。例如，Quantum piggyBac（qPB）系统在生产CD20/CD19 CAR-T细胞方面表现出优于超活性piggyBac（hyPB）的性能，具有有效的抗肿瘤活性，且与慢病毒载体相比，供体相关的变异性更小。

然而，近期在一项1期试验中，输注piggyBac修饰的CD19 CAR T细胞后出现了产品衍生淋巴瘤的临床观察报告。分子分析显示恶性细胞中具有高转基因拷贝数，但未整合到典型癌基因中。相反，尽管使用了绝缘子序列，但仍存在结构基因组变化和转基因启动子驱动的邻近基因组区域上调。全局转录变化与转基因拷贝数的相关性比与特定插入位点的相关性更密切。虽然piggyBac不优先整合到已知的原癌基因中，但高转基因拷贝数和启动子活性的结合可以通过独立于插入突变的机制驱动恶性转化。这种风险不同于病毒载体的风险，后者更可能通过插入突变激活原癌基因。这些发现凸显了piggyBac基于基因编辑在T细胞中的独特风险特征，需要对接受者进行严格的长期监测，并仔细设计载体以最小化转基因拷贝数和启动子活性。

逻辑门控CAR设计

这些复杂的工程策略使CAR-T细胞能够基于多个输入做出复杂的“决策”，而不是响应单一抗原。Roybal等人开创了合成Notch受体系统，需要顺序识别两个不同的抗原才能激活T细胞，极大地提高了肿瘤特异性。最近的创新包括AND门CAR，需要同时结合两个不同抗原才能激活，以及NOT门CAR，当遇到健康组织上表达的抗原时会被抑制。

体内CAR-T生成

体内CAR-T生成代表了一种革命性的方法，有可能完全消除体外制造。这种方法涉及使用各种递送载体（如纳米颗粒或病毒载体）将CAR编码遗传物质直接递送到患者体内的T细胞中。Smith及其同事使用装载有编码CD19特异性CARs的mRNA的脂质纳米颗粒在小鼠模型中证明了可行性，成功转导了T细胞。这种方法为自体应用提供了若干优势，包括通过修饰患者自身的细胞来绕过对GvHD的担忧，消除复杂的制造过程，并可能在初始反应减弱时允许重复“给药”CAR结构。

可扩展生产与自动化

同种异体CAR-T细胞的可扩展生产和自动化提供了显著优势，包括从单次供体白细胞分离术生产大批次，并在标准化过程中产生数百个剂量。公司正在开发封闭式自动化制造系统，例如生物反应器和细胞工厂，以工业规模扩增T细胞并保持一致的質量。例如，搅拌罐和波浪式生物反应器已被适配用于T细胞培养，而像Cell Shuttle这样的新兴平台旨在自动化从细胞分离到遗传修饰和扩增的一切过程。自动化有望降低成本并改善批次间的一致性。同种异体制造中实施了多个质量控制（QC）检查点，以确保安全、统一的产品。这些包括验证同种异体反应性TCR表达细胞是否完全消除、确认CAR表达水平、无菌测试以及每批次的基因组完整性分析。

条件性安全开关

在同种异体CAR-T产品中引入条件性安全开关解决了与脱靶效应和潜在GvHD相关的关键安全问题。这些“自杀基因”系统提供了一种在发生严重毒性时快速清除输注的CAR-T细胞的机制。诱导型半胱天冬酶-9（iCasp9）系统在施用小分子二聚体后诱导凋亡，已在临床试验中显示疗效，能够选择性清除同种异体反应性T细胞。替代方法包括掺入截短的表皮生长因子受体（tEGFR），允许通过西妥昔单抗给药清除CAR-T，以及RQR8系统，它结合了CD20和CD34表位，用于利妥昔单抗介导的清除。较新的策略如SWIFF-CAR掺入了药物响应域，可以暂时禁用CAR功能而不清除细胞，从而允许对活性进行细微调节。

明确成分的产品

具有精确CD4:CD8 T细胞比率的明确成分同种异体CAR-T产品是实现更可预测临床结果的重要进展。Turtle及其同事证明，具有明确1:1 CD4:CD8组成的自体CAR-T产品与未选择的产品相比，表现出更一致的扩增和增强的抗肿瘤功效。Fraietta等人的研究进一步揭示，这些亚群内特定的T细胞记忆表型显著影响反应的持久性，中央记忆来源的产品显示出优越的长期持久性。下一代同种异体产品的制造过程现在通常包含选择性扩增方案和精确的配制步骤，以实现最佳的CD4:CD8 T细胞比率和特定的记忆表型分布，特别是中央记忆（T_CM）和干细胞记忆（T_SCM）亚群。这些策略基于证据表明，分化程度较低的T细胞，如初始、干细胞记忆和中央记忆T细胞，表现出优越的扩增、持久性和抗肿瘤功效，同时还能降低细胞因子释放综合征和耗竭的风险。

选择性扩增是通过定制的激活方法（例如，基于微珠或生物材料的刺激）、细胞因子补充（例如，IL-7和IL-15）以及有利于早期记忆表型维持和平衡CD4:CD8比率的培养条件来实现的。自动化封闭系统生物反应器和先进的细胞处理器（例如，CliniMACS Prodigy）能够实现具有明确表型特征的CAR T细胞产品的可重复富集和配制，支持可扩展性和符合良好生产规范（GMP）。最近的高维分析表明，中期扩增产品保留了具有高增殖能力的代谢活跃的CD4⁺ Th1亚群，而 prolonged culture 会驱动终末分化并减少功能持久性。从健康供体中去除CD45RA⁺细胞或选择性扩增记忆T细胞的方案产生的产品以CD4⁺中央和效应记忆细胞为主，这与强大的抗肿瘤活性和改善的安全性相关。

双重作用与抗排斥CAR

设计双重作用“抗排斥”CAR的创新策略涉及工程化CAR-T细胞以同时靶向疾病特异性抗原和可能介导排斥的活化宿主免疫细胞上的标志物。这种方法旨在通过创造“免疫隐身”效应来增强CAR-T细胞的持久性和功效，可能减少对淋巴细胞清除化疗的需求。例如，ALLO-329使用一种双重CAR来同时清除CD19⁺ B细胞（参与自身免疫疾病）和CD70⁺ T细胞（驱动自身免疫或排斥）。这种双重靶向机制允许CAR-T细胞清除被激活并攻击移植物的宿主T细胞，从而逃避宿主免疫排斥。此外，在CAR-T细胞上引入“同种免疫防御受体”的概念，例如第一代仿生五模块CAR（5MCAR），它靶向任何攻击性T细胞上的通用激活标志物，进一步支持了这些多管齐下的设计在治疗潜在疾病的同时调节免疫反应的潜力。

讨论

同种异体CAR-T疗法的临床试验正在进行中，前景乐观，并有可能解决自体CAR-T疗法的大部分缺点，但仍需在GvHD、快速CAR-T排斥和相对较短的无进展生存期（PFS）这些最常见障碍方面显示出进一步改善。需要进一步研究以优化LD方案、CAR-T组成、优化剂量并解决相关毒性。像CRISPR Array Repair Lineage Tracing (CARLIN)这样的先进工具能够在单细胞水平追踪肿瘤进化。通过CRISPR/Cas9等技术敲除T细胞受体（TCR）基因等遗传修饰已最大限度地降低了GvHD风险，而引入HLA-E或过表达CD47等修饰有助于保护CAR-T细胞免受免疫攻击。选择性使用供体γδ T细胞（其引发GvHD的可能性较低）提供了一种有前景的替代方案，研究表明它们能有效对抗白血病且不诱导GvHD。

来自原始同种异体干细胞移植供体的同种异体CAR-T细胞的历史数据显示出良好的疗效和安全性，仅6.9%的患者出现GvHD flare。这表明来自匹配供体的供体来源CAR-T细胞可能提供移植物抗恶性肿瘤（GvM）效应且GvHD风险最小。然而，来自不匹配供体的更广泛同种异体CAR-T疗法的主要担忧仍然是TCR介导的GvHD和由HLA不匹配引发的免疫介导的宿主抗移植物排斥（HvsG）导致的快速CAR-T排斥。缓解这些风险的策略包括敲除TCR、HLA-I（通过β₂-微球蛋白敲除）、CD52基因，以及使用HLA非依赖的效应细胞（NKT细胞、NK细胞和γδ T细胞）。一些创新方法掺入HLA-E转基因的表达以保护 against natural killer cell-mediated rejection，这在消除HLA I类分子时可能发生。TCR复合物，由α和β链以及CD3信号组件组成，是GvHD预防的主要靶点，TCR α链（TRAC）破坏可实现>98%的表面TCR表达消除。创新的非病毒系统如P-BCMA-ALLO1利用piggyBac转座子系统进行高效的CAR整合插入，并使用专有的安全开关在需要时快速清除工程化细胞。与此同时，像Cas-CLOVER这样的精确基因编辑技术正被用于敲除β₂-微球蛋白和TCR组件，在一个工程平台中有效解决HvsG和GvHD问题。

在UNIVERSAL试验中，ALLO-715（一种用于多发性骨髓瘤的抗BCMA同种异体CAR-T疗法）显示出56%的总缓解率，毒性特征可控且无GvHD。类似地，最近靶向CD19的同种异体CAR-T细胞试验在各类B细胞恶性肿瘤中显示出67-83%的缓解率，与自体产品相比，CRS和神经毒性发生率普遍较低。首批用于自身免疫性疾病的同种异体CAR-T临床试验预计将于2025年初开始，进一步扩展该平台的 therapeutic potential。未来的研究应继续专注于增强安全性、功效和可及性。将CAR-T与免疫检查点抑制剂和肿瘤微环境调节剂相结合可能会增强抗肿瘤反应，并且需要测试联合疗法。我们设想由生物标志物指导的个性化治疗和通用CAR-T疗法将得到改进，旨在优化疾病结果、降低成本并为更广泛的患者群体扩大这些有前景的疗法的可及性。