从产品说明书到日常实践：六西格玛与凝血分析中的最大允许不确定性

《Medical Care》：From kit inserts to daily practice: Six sigma and maximum allowable uncertainty in coagulation analysis

UHR与全因及心血管死亡率呈非线性U型关系，男女拐点差异显著（全因死亡率男性12.18% vs 女性8.2%，CVD死亡率男性11.3% vs 女性9.79%），且UHR>特定阈值时死亡率风险升高。研究基于1999-2018年NHANES数据，纳入27,659名成人，通过限制性立方样条分析及分层回归验证了性别特异性非线性关联，并证实UHR在调整混杂因素后仍为重要预测因子。

　　### 解读：尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）与全因和心血管疾病死亡风险的关系

近年来，关于尿酸（uric acid, UA）和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-c）与死亡风险之间的关系，研究结果呈现出一定的复杂性和不一致性。尿酸是嘌呤代谢的终产物，常作为高尿酸血症（hyperuricemia）的诊断指标。已有研究表明，高尿酸血症不仅与痛风的发生有关，还与心血管代谢异常和慢性肾病等疾病密切相关。而HDL-c作为一种血液脂质成分，已被广泛认为与动脉粥样硬化和主要心血管不良事件之间存在负相关关系。然而，当单独研究UA或HDL-c对死亡率的影响时，结果往往存在差异，部分研究指出其具有保护作用，而另一些则认为可能增加死亡风险。因此，科学家们开始探索一种新的综合指标，以更好地反映心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）死亡的风险，这种新指标就是尿酸与高密度脂蛋白胆固醇的比值（uric acid/HDL-c ratio, UHR）。

UHR被设计为一种反映尿酸和HDL-c之间动态关系的指标，它能够同时体现尿酸水平和HDL-c水平，从而提供更全面的代谢和炎症状态信息。已有研究显示，UHR可以作为糖尿病控制、非酒精性脂肪肝、代谢综合征和慢性肾病的独立预测指标。此外，UHR在某些特定人群中，如接受腹膜透析的患者中，也被证明能够有效预测心血管疾病死亡率。这些研究为UHR在临床中的应用提供了依据，但目前针对一般人群的研究仍较为有限。

本研究使用了美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的数据，对27,659名成年人进行了回顾性观察性分析，探讨UHR与全因和心血管疾病死亡率之间的关系。NHANES是一项周期性、横断面的全国性调查，涵盖了大量人口数据，因此本研究具有良好的代表性和广泛性。研究过程中，研究人员对数据进行了详细的筛选，排除了年龄小于20岁、怀孕、患有癌症或心血管疾病、使用他汀类药物或降尿酸药物、UHR数据缺失、协变量数据缺失以及随访数据缺失的参与者，最终纳入了27,659名符合条件的个体。

在研究中，UHR被划分为四个四分位数（Q1到Q4），其中Q1和Q4分别代表最低和最高四分位数。通过Kaplan-Meier生存曲线、Cox比例风险模型以及限制性三次样条分析（restricted cubic spline analysis），研究人员评估了UHR与死亡率之间的关系。研究发现，在整个队列、男性和女性中，UHR与全因死亡率和心血管疾病死亡率之间均存在U型关系。具体而言，对于全因死亡率，UHR的拐点分别位于10.8%、12.18%和8.2%；对于心血管疾病死亡率，拐点则分别为9.64%、11.3%和9.79%。这意味着当UHR低于或高于这些拐点时，死亡风险均会增加，而处于中间范围时，风险相对较低。

值得注意的是，尽管在粗略分析中UHR与死亡率存在显著关联，但在调整了多个协变量后，这种关联变得不显著，说明UHR与死亡率的关系可能受到其他因素的影响。此外，研究还发现，UHR与心血管疾病死亡率之间的关系在男性中较为显著，但在女性中，当UHR低于9.79%时，这种关联不再明显。这一结果提示，UHR可能对不同性别的死亡风险具有不同的预测价值，因此在临床应用中，需要根据性别进行区分。

为了进一步验证这些发现的稳健性，研究者还进行了敏感性分析，排除了随访时间不足24个月的参与者。结果表明，即使在这一调整后的样本中，UHR与全因和心血管疾病死亡率之间的关系仍然存在，并且拐点依然保持不变。此外，男性在UHR高于11.3%时，其心血管疾病死亡率的曲线趋于平稳，表明UHR在此阈值以上对死亡率的影响可能不再显著。这一发现可能意味着，对于男性而言，UHR的某些极端值可能不会进一步增加心血管疾病死亡率，而女性则可能在更宽的范围内表现出更高的风险。

研究还指出，UHR与死亡率之间的非线性关系可能与多种机制有关。例如，尿酸水平过高可能导致内皮功能障碍和慢性肾病，而HDL-c水平过低则可能与炎症和氧化应激有关。此外，低尿酸水平可能与营养状况差和抗氧化能力下降有关，这可能解释了为何低UHR值也会增加死亡风险。这些机制为UHR与死亡率之间的复杂关系提供了理论基础，但其具体作用路径仍需进一步研究。

尽管本研究提供了重要的发现，但也存在一些局限性。首先，NHANES是一项横断面调查，因此无法确定UHR与死亡率之间的因果关系。其次，拐点的确定可能受到统计方法和样本选择的限制，因此需要更多的研究来验证这些结果。此外，研究中使用的UHR是基于单次测量得出的，缺乏对尿酸和HDL-c动态变化的长期追踪，这可能影响对死亡风险的准确评估。最后，研究排除了正在服用他汀类药物或降尿酸药物的参与者，因此结果可能不适用于那些接受这些治疗的患者。

综上所述，本研究揭示了UHR与全因和心血管疾病死亡率之间的非线性关系，并指出这种关系在不同性别中存在显著差异。这一发现为未来临床实践提供了新的视角，即在评估个体死亡风险时，可能需要结合UHR的性别特异性拐点进行分析。同时，研究也强调了进一步探索UHR与死亡率之间机制的重要性，以推动其在临床中的应用。未来的研究可以考虑纵向数据，以更全面地了解UHR的动态变化如何影响死亡风险，并探讨其在不同人群中的适用性。