揭秘BRCA1启动子高甲基化：探索散发性乳腺癌发病机制的新前沿

来自国际团队的研究人员通过改良CRISPR技术诱导BRCA1启动子特异性高甲基化（BPM），揭示其通过调控ER-α、NBR2 lncRNA及激素受体动态重编程促进肿瘤发生发展的新机制，为BRCA1缺陷型乳腺癌提供诊断标志物和潜在治疗靶点（如β-hCG、HSP90、STAT1等）。

　　

研究团队采用改良CRISPR技术精准诱导野生型BRCA1启动子发生位点特异性高甲基化（BPM），成功模拟临床散发性乳腺癌的表观遗传特征。研究发现BPM通过双重机制驱动肿瘤发生：一方面下调BRCA1表达并扰乱其异构体（β与α亚型）平衡，另一方面通过调控共享启动区的长链非编码RNA NBR2形成恶性反馈环路，加剧BRCA1失活。

短期内BPM诱导肿瘤增殖加速，表现为β-hCG和ER-α表达上调与孕激素受体（PR）水平下降。值得注意的是，长期BPM维持会引发激素受体动态重塑，最终导致激素受体阴性表型。通过新型高甲基化异种移植模型证实，BPM肿瘤具有更强的生长侵袭能力。

蛋白质组学时序分析鉴定出关键生物标志物：NBR2、β-hCG、ER-α及其互作蛋白HSP90、STAT1、SPEN与TFF1，这些分子不仅作为诊断预后指标，更为BRCA1缺陷型乳腺癌提供了精准治疗靶点。