RSC4All：基于机器学习的列线图精准预测HR+/HER2-淋巴结阴性早期乳腺癌RSClin?结果

本研究针对RSClin?在欧洲不可及的问题，开发了机器学习列线图RSC4All，通过整合临床病理特征与基因组数据，精准复现RSClin?对远处复发风险和化疗获益的预测，外部验证显示ROC AUC达0.99，临床一致性极高（κ=0.87），为HR+/HER2-淋巴结阴性早期乳腺癌的辅助治疗决策提供了免费、可及的高精度工具。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的早期患者占所有病例的70%以上。尽管内分泌治疗是基石，但化疗的决策长期依赖临床病理特征如肿瘤大小、分级、Ki-67等，往往导致过度或不足治疗。21基因复发评分（RS） assay（如Oncotype DX）通过基因组分析提供了个体化的远处复发风险（DR）和化疗获益（CT benefit）评估，但其单独使用仍不够全面。为此，RSClin?工具应运而生，它整合了RS与临床病理因素（如年龄、肿瘤大小、分级），能更精准地预测DR风险和CT benefit。然而，由于监管限制，RSClin?仅在美国可用，欧洲及其他地区无法使用，这造成了临床实践的重大空白。

为解决这一难题，来自意大利Humanitas癌症中心等机构的研究团队开展了一项多中心回顾性研究，开发并验证了RSC4All——一个基于机器学习的列线图，旨在复现RSClin?的预测结果。该研究发表于《ESMO Open》，不仅技术层面实现了高效模拟，更通过外部验证证明了其临床适用性，为全球无法使用RSClin?的地区提供了可靠的替代工具。

研究团队利用来自欧洲三个中心的290例HR+/HER2-淋巴结阴性早期乳腺癌患者数据（开发队列），其中70%用于训练机器学习模型，30%用于内部验证。模型采用线性回归和逻辑回归方法，分别预测连续的DR风险、CT benefit估计值以及二分类（低/高风险，获益/无获益）结果。特征选择基于Pearson相关性（>0.1），最终模型在外部独立队列（513例患者）中验证，未进行任何重训练或调整。性能评估采用R²（回归）、ROC AUC和F1 score（分类），临床一致性通过Cohen’s kappa和McNemar检验分析。

患者特征

开发队列中位年龄61岁，68%为绝经后，非特殊类型浸润癌占83%，pT1c肿瘤占58%，G2分级占66%。RS分布为低危13%、中危60%、高危27%。高危RS更多见于高分级、低孕激素受体（PgR）、大肿瘤（>20 mm）患者。28%患者接受了辅助化疗，81%使用芳香化酶抑制剂。外部验证队列特征与开发队列相似，确保了模型泛化能力。

机器学习模型

四种模型均表现优异：回归模型R²为0.82（DR风险）和0.77（CT benefit），分类模型ROC AUC均为0.99，F1 score达0.94以上。特征分析显示，肿瘤大小、分级、Ki-67、PgR水平等与目标变量显著相关，被纳入最终模型。

外部验证与临床一致性

在513例外部验证中，RSC4All保持了高性能：回归R²为0.82（DR）和0.76（CT），分类ROC AUC均为0.99。与RSClin?的临床一致性几乎完美：DR风险分类一致性94.1%（κ=0.87），CT benefit一致性93.0%（κ=0.84）。更重要的是，RSC4All复现了RSClin?对RS的重分类方向：94.1%的DR风险和93.0%的CT benefit重分类方向与RSClin?一致。

RS与RSClin?在总体队列中的比较

pooled队列（n=784）分析显示，RSClin?重分类了22.2%患者的DR风险（升级9.6%，降级12.6%），CT benefit重分类12.2%（几乎全部为升级）。多变量逻辑回归识别出高分级、高Ki-67、低PgR、大肿瘤（T2）是向上重分类的显著预测因子。

研究表明，RSC4All不仅精准复现了RSClin?的数值预测，更复制了其临床决策模式，例如在DR风险上实现双向重新分层（减少过度治疗），同时在CT benefit上主要升级（减少治疗不足）。这一工具通过公开的Web应用（https://rsc4all.streamlit.app）免费提供，用户输入临床和基因组数据即可获得数值估计和分类结果。

尽管存在局限性——如模型间偶尔输出不一致、Ki-67测量标准化问题、缺乏生存分析数据——但RSC4All作为首个针对RSClin?的预测工具，其多中心设计、大规模外部验证和临床可及性使其具有重要现实意义。随着CDK4/6抑制剂（如ribociclib）进入淋巴结阴性早期乳腺癌辅助治疗，整合多维度数据的工具如RSC4All有望进一步优化风险分层和治疗抉择。未来需更大样本和长期随访验证其生存影响，但当前成果已为全球医疗不均等提供了切实解决方案。