综述：晚期小肠腺癌的治疗方案：一项系统评价

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Treatment options for advanced small bowel adenocarcinoma: a systematic review

本文系统评估了晚期小肠腺癌（SBA）的系统治疗方案，包括化疗、靶向治疗和免疫疗法。研究显示，氟尿嘧啶-奥沙利铂双药方案（FOLFOX/CAPOX）在一线治疗中ORR达18%-50%，mOS为8-20个月。免疫治疗在MSI-H/dMMR亚型中表现突出，KEYNOTE-158显示pembrolizumab一线治疗ORR达48%，mPFS达23.4个月。靶向治疗方面，抗血管生成药联合化疗可提升ORR至48.3%，但EGFR抑制剂疗效有限。分子标志物如KRAS突变（43%）、MSI-H状态和VEGF表达是疗效预测的关键。当前仍缺乏随机对照试验，需加强分子分型和多中心临床试验。

　　小肠腺癌（Small Bowel Adenocarcinoma, SBA）是一种较为罕见但近年来逐渐受到关注的恶性肿瘤。尽管小肠占据了整个消化道的80%长度和99%的吸收面积，但SBA仅占所有胃肠道癌症的3.4%。这一疾病的诊断和治疗面临诸多挑战，主要源于其临床表现不特异、早期症状隐匿，以及缺乏统一的治疗指南。2023年，美国新诊断的SBA病例约有12,070例，平均发病年龄为62岁，男性略多于女性（男：女约为1.19:1）。与结直肠癌的死亡率下降趋势相反，SBA的死亡率近年来有所上升，预计当年死亡人数约为2070人。这种疾病的生物学特性复杂，治疗策略仍处于探索阶段，亟需更多高质量的临床研究支持。

SBA的发病机制与结直肠癌类似，遵循腺瘤-癌变的演变过程。常见的基因突变包括KRAS突变（占43%）、CDKN2A（p16）缺失以及HER2/ERBB2突变（占12%）。这些突变通常互斥，即KRAS突变的肿瘤中较少出现TP53突变。此外，其他基因如EGFR、IDH1、FGFR2、MET、PTEN和NOTCH1的突变也较为常见，但频率较低。尽管已知这些分子特征，但目前尚无针对SBA的靶向生物制剂显示出明确的临床疗效。因此，系统性地评估系统性治疗（包括化疗、靶向治疗和免疫治疗）在晚期或转移性SBA中的疗效、安全性和分子标志物的影响，对于优化治疗方案至关重要。

诊断SBA主要依赖组织学检查，通常通过内镜活检确认。由于肿瘤位置不同，选择的内镜检查方式也有所不同，如食管胃十二指肠镜、胶囊内镜或小肠镜。然而，胶囊内镜在怀疑有肠梗阻的情况下是禁忌的。影像学检查，如计算机断层扫描（CT）或磁共振肠镜（MRI enterography）有助于明确病变位置和范围，而内镜超声波则用于评估局部侵犯情况。胸部、腹部和骨盆的横断面成像对分期具有重要意义。

在病理学特征方面，SBA可能表现出黏液性特征（最高可达42%）或黏液癌细胞（如印戒细胞形态，最高可达37%）。免疫表型因肿瘤位置而异，例如下消化道型肿瘤通常表达CDX2、CK20和villin，而十二指肠肿瘤则可能表现出胰胆管样特征，如CK7阳性。手术切除联合区域淋巴结清扫是局部SBA的标准治疗方法，但对于晚期或转移性患者，治疗选择仍然有限。

在治疗方面，晚期SBA的治疗建议主要基于小型II期试验和回顾性研究，缺乏统一的标准疗法。这使得医生在选择治疗方案时面临较大的挑战。现有的系统性治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，但疗效和安全性数据有限。例如，奥沙利铂与氟嘧啶类药物（如FOLFOX或CAPOX）的双药组合在多个II期试验中被广泛研究，显示了不同的反应率（ORR）和生存期（如中位PFS和中位OS）。其中，Overman等人在2009年的研究中使用CAPOX治疗，取得了50%的ORR、11.3个月的中位PFS和20.4个月的中位OS。Xiang等人在2012年的研究中采用mFOLFOX方案，获得了48.5%的ORR、7.8个月的中位PFS和15.2个月的中位OS。Horimatsu等人在2017年的研究中使用mFOLFOX6，得到了45%的ORR、5.9个月的中位PFS和17.3个月的中位OS。此外，Gulhati等人在2017年的研究中，使用CAPOX联合贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗，取得了48.3%的ORR、8.7个月的中位PFS和12.9个月的中位OS。尽管这些研究显示出一定的疗效，但大多数缺乏对照组，因此其结果的解释仍需谨慎。

在晚期SBA的治疗中，抗EGFR靶向药物如帕尼单抗（panitumumab）和西妥昔单抗（cetuximab）的疗效有限，尤其在RAS野生型肿瘤中。Gulhati等人在2018年的研究中评估了帕尼单抗在RAS野生型患者中的疗效，但该试验因无有效反应而提前终止，显示出ORR为0%，中位PFS仅为2.4个月，中位OS为5.7个月。相比之下，结直肠癌中抗EGFR药物在RAS野生型患者中显示出显著的疗效，尤其是在一线治疗中。这一差异可能与SBA的分子特征、治疗时机和既往治疗暴露有关。值得注意的是，三分之一的受试者携带BRAF V600E突变，这可能是导致抗EGFR药物无效的原因之一。

在免疫治疗方面，微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）作为预测免疫治疗反应的标志物，近年来在SBA治疗中取得了显著进展。例如，在KEYNOTE-158试验中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）在MSI-H/dMMR SBA患者中显示出48%的ORR和23.4个月的中位PFS。此外，ZEBRA试验中，尽管ORR仅为8%，但pembrolizumab仍显示出一定的疗效。这些结果表明，对于MSI-H/dMMR的SBA患者，免疫治疗可能是一个重要的治疗选择。

然而，除了MSI-H/dMMR外，其他分子标志物如BRAF V600E、NTRK融合、RET重排和HER2扩增也具有潜在的治疗价值。这些突变虽然在SBA中较为罕见，但已获批用于多种肿瘤的靶向治疗。例如，达拉非尼联合曲美替尼（dabrafenib-trametinib）用于BRAF突变型肿瘤，而拉罗替尼和恩曲替尼（larotrectinib和entrectinib）用于NTRK融合的患者。对于HER2扩增的肿瘤，曲妥珠单抗（trastuzumab）基的治疗方案可能有效。因此，全面的基因组分析对于识别这些潜在的治疗靶点至关重要，有助于为缺乏标准治疗选择的患者提供新的治疗方向。

在晚期SBA的二线治疗中，氟尿嘧啶联合伊立替康（FOLFIRI）或紫杉类药物显示出一定的疗效，尽管其反应率和生存期均不如一线治疗。例如，某些回顾性研究显示，FOLFIRI在二线治疗中可实现约20%的ORR，中位PFS接近3.2个月。这一反应率在胃肠道肿瘤的背景下显得较为显著，尤其是在结直肠癌中，二线治疗的ORR通常在4%-13%之间。因此，二线治疗在SBA中的临床意义不容忽视，但目前缺乏前瞻性研究支持，因此其应用仍需谨慎。

在治疗安全性和副作用方面，不同药物的毒性谱存在差异。例如，奥沙利铂常导致周围神经病变（9%-25%）和中性粒细胞减少（10%-38%），而贝伐珠单抗则可能引起高血压（20%）和蛋白尿（罕见）。免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的不良反应包括结肠炎、甲状腺炎和肺炎，但这些副作用通常较为轻微且可控。值得注意的是，三联化疗方案（如CAPIRINOX）虽然显示出较高的临床获益率（如81%的疾病稳定或缓解），但其高发生率的胃肠道和血液学毒性限制了其广泛应用。

当前，针对SBA的临床试验正在积极探索新的治疗策略，包括新的药物组合、基于分子标志物的治疗方案以及创新的治疗靶点。例如，NCT02949219和NCT06333314正在评估PD-L1表达、MSI-H和肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗反应之间的关系，特别是针对帕博利珠单抗和多塔利单抗（dostarlimab）。NCT06638931则专注于评估尼伏单抗（nivolumab）在PD-L1表达≥10的患者中的疗效。NCT04729322则结合了粪菌移植（FMT）和免疫治疗，探索通过调节肠道微生物群来增强免疫治疗效果的可能性。NCT05472948正在评估舒鲁替尼（surufatinib）联合西替利单抗（sintilimab）和卡培他滨的疗效，旨在结合靶向治疗、免疫治疗和化疗以提高疗效并控制毒性。NCT04205968、NCT06278545和NCT06835387则致力于优化化疗方案，评估不同药物组合的疗效。NCT05185947正在探索一种结合腹腔内和静脉注射紫杉醇与口服尼洛替尼（nilotinib）的联合治疗策略，以减少腹膜癌转移的负担，提高可切除性。然而，这些试验仍处于早期阶段，需要更多的临床数据来验证其疗效和安全性。

SBA的治疗面临诸多挑战，首先是缺乏有效的预测性生物标志物，这限制了精准治疗的实施。其次，由于SBA的发病率较低，且患者分布广泛，临床试验的招募工作尤为困难。此外，许多研究包括长期扩展期，要求患者继续接受治疗，这可能使他们无法参与其他临床试验。因此，未来的研究应重点关注生物标志物的发现、临床试验的可及性以及全球合作，以推动SBA治疗领域的进步。

综上所述，尽管SBA的治疗仍面临诸多挑战，但目前的系统性治疗方案，尤其是以奥沙利铂和氟嘧啶类药物为主的双药组合，已被证明是晚期SBA的一线治疗标准。对于特定分子亚型的患者，如MSI-H/dMMR，免疫治疗显示出良好的前景。然而，针对SBA的精准治疗仍需更多高质量的研究数据支持。因此，对于适合接受治疗的晚期SBA患者，建议进行全面的分子检测，并根据结果选择最适合的治疗方案。未来，随着生物标志物的深入研究和临床试验的推进，有望为SBA患者提供更加个性化和有效的治疗选择。