线粒体膜间隙胆固醇穿梭蛋白STAR/STARD1通过线粒体自噬降解的机制研究及其在先天性肾上腺增生中的意义

本研究揭示了类固醇生成急性调节蛋白（STAR/STARD1）作为线粒体膜间隙胆固醇穿梭蛋白的作用机制，通过CRISPR基因编辑和结构导向突变技术证实其线粒体导入功能及经线粒体自噬降解的终止途径，为解决数十年来关于胆固醇线粒体转运机制的争议提供了决定性证据，为先天性肾上腺增生（CAH）的致病机制提供新解释。

　　

类固醇生成急性调节蛋白（STAR/STARD1）作为可溶性胆固醇穿梭因子在线粒体膜间隙（intermembrane space）发挥核心作用，介导胆固醇从线粒体外膜向内膜的转运——这是de novo类固醇激素合成和胆汁酸替代合成途径的关键限速步骤。该研究通过CRISPR工程化生理模型和结构导向的突变分析揭示：STAR的线粒体导入是其功能实现的前提条件，而功能终止则通过线粒体自噬（mitophagy）完成。这一发现颠覆了既往认为STAR仅作用于线粒体表面或依赖辅助蛋白的传统假说，为人类先天性肾上腺增生（lipoid congenital adrenal hyperplasia）中STAR突变致病机制提供了统一的理论框架。该机制不仅阐明了细胞生物学中胆固醇动态调控的基本过程，更为理解线粒体质量控制系统与类固醇生成代谢的耦合机制开辟了新视角。