质子泵抑制剂与艰难梭菌感染风险无关：随机对照试验的系统评价与荟萃分析

本综述基于随机对照试验（RCT）证据，系统评估了质子泵抑制剂（PPI）使用与肠道菌群失调风险的关系。分析表明，与安慰剂或H2受体拮抗剂（H2RA）相比，PPI并未显著增加艰难梭菌感染（CDI）风险（RR=1.19，95%CI：0.75-1.89），但可能与其他肠道感染和小肠细菌过度生长（SIBO）相关。结果为PPI的安全应用提供了高级别证据支持，对临床合理用药具有重要指导意义。

　　

引言

质子泵抑制剂（PPI）是全球最广泛处方的药物之一，其使用率持续上升。观察性研究曾报告PPI与肠道菌群失调之间存在矛盾关联，尤其是与艰难梭菌感染（CDI）和小肠细菌过度生长（SIBO）的风险增加相关。先前基于观察性数据的荟萃分析估计PPI使用者发生CDI的几率是非使用者的两倍，但这些结论存在显著异质性和潜在偏倚。美国胃肠病学院最新指南也建议谨慎解读这些发现。近年来大规模随机对照试验（RCT）的结果似乎并不支持这些关联，但尚无基于RCT的系统评价全面评估这一议题。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南及Cochrane手册建议，前瞻性注册研究方案。检索策略覆盖MEDLINE、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）三大数据库，无语言限制。纳入标准基于PICO框架：成年患者（18岁以上），干预为PPI治疗（无论剂量、给药途径或疗程），对照为安慰剂或其他抑酸药物（如H₂受体拮抗剂或钾竞争性酸阻断剂），主要结局为CDI、其他肠道感染和SIBO发生率。仅纳入RCT，排除儿科研究及缺乏相关结局数据的研究。

两名评审员独立筛选文献、提取数据并评估偏倚风险，使用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB2）进行质量评价。统计合成采用随机效应模型，计算风险比（RR）及95%置信区间（CI）。异质性通过I²统计量评估，发表偏倚通过漏斗图和Harbord检验检验。所有分析使用R软件及meta、dmetar包完成。

结果

文献检索与筛选

系统检索共识别36,443篇文章，去除重复后剩余21,793篇。经标题和摘要筛选，最终纳入19项RCT进行定性合成，其中15项为多中心研究。研究人群涵盖住院患者（应激性溃疡预防）、门诊患者（抗血栓治疗出血预防）、反流性食管炎治疗及其他适应症。15项研究报告了CDI发生率，4项涉及其他肠道感染，2项评估SIBO。

CDI风险的定量合成

PPI versus 安慰剂：8项RCT（n=29,880）显示，PPI组与安慰剂组CDI风险无显著差异（RR=1.19，95%CI：0.75-1.89，I²=0%）。PPI组CDI发生率为0.40%（60/14,946），安慰剂组为0.33%（49/14,934）。

PPI versus H2RA：4项RCT（n=27,254）表明，两组CDI风险无显著差异（RR=0.72，95%CI：0.49-1.07，I²=0%）。PPI组发生率为0.32%（43/13,658），H2RA组为0.43%（59/13,596）。

PPI versus 钾竞争性酸阻断剂：3项RCT（n=1,645）比较PPI与vonoprazan，均未报告CDI病例，合并RR=1.23（95%CI：0.43-3.55，I²=0%）。

其他肠道感染与SIBO的定性合成

其他肠道感染：3项研究报告了其他肠道感染数据。Moayyedi等研究发现PPI组感染率略高于安慰剂（1.4% vs. 1.0%，RR=1.33，95%CI：1.01-1.75），但另两项研究未观察到显著差异。

SIBO：2项RCT评估了SIBO风险。Ma等研究显示，PPI组十二指肠细菌过度生长（>10³ CFU/mL）发生率显著高于常规治疗组（需氧培养：87.9% vs. 45.5%，RR=1.93；厌氧培养：84.8% vs. 42.4%，RR=2.00）。Thorens等研究也提示PPI组SIBO发生率高于H2RA组（36.8% vs. 16.7%，RR=2.21，95%CI：0.67-7.25），但未达统计显著性。

偏倚风险与证据质量

多数研究存在偏倚风险，主要源于缺乏预发表方案、结局定义不明确及选择性报告。GRADE评估显示证据质量非常低，主要因间接性（人群、剂量、疗程及随访时间差异大）所致。

讨论

PPI作为常用抑酸药物，其安全性一直备受关注。本研究基于RCT证据发现，PPI使用并未显著增加CDI风险，这与先前观察性研究的结论形成对比。观察性研究可能受适应症混淆、原型偏倚及残留混杂因素影响，而RCT通过随机化较好地控制了这些偏倚。此外，多数RCT评估短期或预防性PPI使用，而观察性研究多纳入长期使用者，慢性低胃酸状态可能对肠道菌群产生更大影响。

对于其他肠道感染，有限数据提示PPI可能轻微增加风险，但幅度低于观察性研究估计。SIBO风险则可能因PPI使用而升高，尤其在高剂量或长期治疗时，但现有证据基于小样本研究，且诊断阈值不一，需进一步验证。

研究优势与局限

本研究首次基于RCT全面评估PPI与肠道感染风险，方法严谨、样本量大。然而，纳入研究并非以肠道感染为主要结局，治疗参数异质性大，且随访时间较短，可能低估长期风险。CDI诊断方法不一（包括毒素检测、PCR、培养等）也可能引入异质性，但统计分析未发现显著异质性问题。

实践与科研意义

临床实践中，在有明确适应症时，CDI风险不应阻碍PPI的合理使用。但需注意不必要的长期处方，建议定期评估适应症，考虑减量、按需治疗或停药。未来研究应聚焦高质量RCT，纳入更统一结局定义和长期随访，同时利用真实世界数据及先进统计方法深化对PPI安全性的理解。地理差异和菌株变异也可能影响风险估计，需在分析中加以考虑。

结论

基于当前RCT证据，PPI治疗未显著增加CDI风险，但与安慰剂或H2RA相比差异无统计学意义。其他肠道感染和SIBO风险可能升高，但数据有限。临床医生应权衡PPI的获益与潜在危害，确保在适应症范围内合理使用。