综述：动脉内皮对血浆低密度脂蛋白（LDL）的跨细胞通透性：治疗动脉粥样硬化中一个尚未充分研究的靶点——新的见解与潜在的治疗策略

《Veterinary and Animal Science》：Transcellular permeability of arterial endothelium to plasma LDL, an underexplored target in treating atherosclerosis: Novel insights and potential treatment strategies

动脉粥样硬化主要由LDL在血管壁的异常积累引起，其摄取受血浆LDL浓度和内皮通透性共同影响。当前治疗重点在于降低血浆LDL浓度，而通过抑制内皮通透性（尤其是转胞运输途径中的caveolae介导的LDL转运）具有协同治疗潜力，但相关研究仍处于探索阶段。

　　

Israel O. Bolanle|Gaetan de Liedekerke Beaufort

伦敦帝国理工学院生物工程系，英国伦敦

摘要

缺血性心脏病，其主要原因是动脉粥样硬化，仍然是全球主要的死亡原因之一。动脉粥样硬化的特征是胆固醇（主要来自循环中的低密度脂蛋白LDL）在动脉壁内的积聚。LDL的流入量由两个变量决定：血浆中LDL的浓度以及内皮细胞对LDL的通透性。目前主要采用的治疗策略是降低血浆中的LDL浓度。同时，降低内皮细胞的通透性也应具有类似的效果，而且其效果可能与降低血脂的效果相乘，但目前这一途径作为治疗动脉粥样硬化的目标尚未得到充分探索。电子显微镜技术的进步帮助我们更好地了解了LDL穿透内皮细胞的三种主要途径：跨细胞运输（通过被动和主动运输方式，涉及LDL作为货物在胞饮小泡内的移动）、旁细胞运输（通过内皮细胞间隙）以及通过进行有丝分裂和凋亡的细胞（细胞间隙变得通透）。因此，在这篇综述中，我们基于最近在实验和转化医学研究方面的进展，重点介绍了能够调节LDL跨内皮细胞通透性的潜在药物，作为治疗动脉粥样硬化的候选药物。

引言

动脉粥样硬化的早期特征是胆固醇在动脉壁内的积聚，而这些胆固醇主要来自循环中的低密度脂蛋白（LDL）[1,2]。这表明，当LDL的净吸收量增加时，动脉粥样硬化就会发生[3,4]。LDL的流入速率由两个变量决定：血浆中LDL的浓度以及内皮细胞对LDL的通透性[5]。目前主要采用的治疗策略是降低血浆中的LDL浓度。然而，降低内皮细胞的通透性也应具有类似的效果，但由于关于LDL如何穿过动脉壁的运输机制存在不同理论，这一途径目前尚未得到充分探索。因此，对于治疗动脉粥样硬化应选择哪种机制作为最佳目标仍存在争议。根据现有理论，内皮细胞（EC）是一层单层细胞，构成了所有血管的内壁，它充当了控制分子从血液向组织间隙运输的屏障[5],[6],[7]。内皮细胞位于两种主要体液——血浆和组织间隙液之间，从而起到控制分子在这两种液体之间运输的作用[8]。虽然脂溶性物质能够快速穿过这一屏障，但内皮细胞对水溶性物质的通透性有限，并且通透性会随着分子大小的增加而降低[8]。内皮细胞屏障的功能障碍可能由病原体、炎症化学物质、活化的血细胞或疾病引起，这些因素会导致内皮细胞变得通透性增加[9]。

内皮细胞通透性的机制和功能一直是研究的热点领域，尤其是在动脉粥样硬化等疾病机制中[10]。跨细胞运输（转胞作用）是一种通过称为囊泡的膜结合载体将分子运输穿过细胞的过程，现已成为内皮细胞间分子持续交换的主要机制[11],[12],[13]。囊泡在内皮细胞中的存在表明它们可能像渡船一样，将LDL等大颗粒从一个表面运送到另一个表面。电子显微镜（EM）的研究支持了这一假设，发现转胞作用是被动且依赖于受体的[14]。进一步的EM研究表明，大量囊泡附着在血管内腔侧或外腔侧的细胞膜上，这些囊泡负责LDL的运输[15]。进一步的研究发现，胞饮小泡是参与内皮细胞转胞作用的主要囊泡类型[16]。这一认识经历了多个发展阶段，从最初认为胞饮小泡是静止的、非功能性的质膜结构，到现在认识到它们是内皮细胞中普遍存在的具有多种功能的结构[13]。多项研究[14,15,17]表明，即使内皮细胞的完整性未受影响，LDL也会持续通过内皮细胞进行跨细胞运输，这使得内皮细胞成为治疗动脉粥样硬化的可行目标。

尽管取得了这些显著进展，但目前针对LDL跨内皮细胞运输的靶向治疗在动脉粥样硬化治疗中的应用仍然不足。值得肯定的是，目前针对动脉粥样硬化危险因素（如高脂血症、糖尿病和高血压）的治疗策略已经取得了成功，例如他汀类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂[18],[19],[20],[21],[22],[23]。然而，主要由动脉粥样硬化引起的缺血性心脏病仍然是英国男性最常见的死亡原因，女性中则排在第二位[24]。令人担忧的是，这一现象不仅限于英国，而是全球范围内的普遍现象[25],[26],[27]。因此，在这篇综述中，我们进一步探讨了将内皮细胞转胞作用作为治疗动脉粥样硬化的可行目标，并强调了具有抑制内皮细胞转胞作用潜力的药物，这些药物可以用于治疗动脉粥样硬化。

章节摘录

跨内皮细胞运输

在分子通过内皮细胞的运输过程中，囊泡在内皮细胞的内腔侧膜促进内吞作用，随后在细胞内部运输，最后在基底侧膜发生外排[28,29]。这些囊泡也可以反向运输，即从内皮细胞的顶端膜运输到基底侧膜，或者与内皮细胞内的囊泡-液泡器官相连，形成贯穿细胞内部的通道结构[

靶向内皮细胞转胞作用：可行的药物选择

在本节中，我们提供了一些新的见解，并描述了一些可能具有治疗价值的药物，因为它们能够调节内皮细胞的转胞作用。

结论

内皮细胞的转胞作用已成为LDL穿过动脉壁的主要途径，这一过程是早期动脉粥样硬化形成的原因。鉴于缺血性心脏病（主要由动脉粥样硬化引起）仍然是全球主要的死亡原因，本文综述加深了我们对内皮细胞转胞作用在动脉粥样硬化发病机制中重要性的理解。重要的是，我们发现了潜在的

作者贡献声明

Israel O. Bolanle：撰写综述和编辑、撰写初稿、验证数据、资源整理、概念构思。Gaetan de Liedekerke Beaufort：撰写初稿、验证数据、整理数据。

资助

Israel O. Bolanle得到了英国心脏基金会的项目资助（项目编号：PG/23/11466）。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。