线粒体靶向硫化氢供体AP39可减轻小鼠的过敏性气道炎症和气道高反应性

《Respiratory Physiology & Neurobiology》：Mitochondria targeted hydrogen sulfide donor AP39 attenuates allergic airway inflammation and airway hyperreactivity in mouse

本研究探讨靶向线粒体的氢硫素（AP39）在OVA诱导小鼠过敏性哮喘中的作用。结果显示，AP39高剂量（1000 nmol/kg）显著降低气道高反应性，抑制IL-4、IL-5、IL-13细胞因子，减少淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，改善肺组织病理变化；低剂量（250 nmol/kg）仍有部分效果。结论提示靶向线粒体的H2S供体可能为过敏呼吸道疾病治疗提供新策略。

　　哮喘是一种复杂的慢性炎症性呼吸道疾病，影响着全球约5%的儿童和10%的成年人。目前尚无根治性治疗方法，主要依赖于控制症状和防止疾病进展。近年来的研究发现，线粒体功能障碍是多种呼吸系统疾病发病机制中的重要因素。在线粒体功能异常的情况下，细胞内的钙离子浓度、ATP生成以及活性氧（ROS）水平都会受到影响，这些变化可能导致细胞功能受损，甚至引发组织损伤。

氢硫化物（H?S）作为一种气体信号分子，已被证实具有重要的生理和病理功能，与其他气体信号分子如一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）类似。H?S在呼吸道中的合成主要依赖于特定的酶，这些酶在线粒体中高度表达，使得H?S在维持呼吸道功能中扮演关键角色。H?S的释放速度决定了其在体内的作用效果，快速释放的H?S盐类如NaHS会在短时间内产生高剂量的暴露，而缓慢释放的合成化合物则能更好地模拟内源性H?S的生成，提供更稳定的浓度。

AP39是一种能够靶向线粒体并缓慢释放H?S的化合物，被认为是首个具有这种特性的H?S供体。AP39在氧化条件下表现出抗氧化和细胞保护作用，有助于维持线粒体的完整性并减少线粒体死亡信号的产生。在多个疾病模型中，AP39已被证明具有积极的治疗效果，包括心肌缺血再灌注损伤、缺血性中风、阿尔茨海默病以及肾上皮细胞损伤等。在之前的研究中，AP39通过鼻腔给药的方式在脂多糖（LPS）诱导的中性粒细胞性呼吸道炎症模型中表现出显著的抗炎效果，并有效防止了支气管高反应性的发展。

在本研究中，我们进一步探讨了AP39在卵白蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠模型中的作用。通过一系列实验，我们评估了AP39对肺功能、炎症细胞浸润、细胞因子水平以及肺组织病理变化的影响。实验结果显示，AP39的高剂量（1000 nmol/kg）能够有效缓解支气管高反应性，抑制Th2细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）的升高，减少淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的数量，并改善肺组织的病理状态。而较低剂量的AP39（250 nmol/kg）虽然效果稍弱，但仍具有显著的抗炎作用和对支气管高反应性的抑制效果，但在细胞因子水平方面没有明显影响。

支气管高反应性是哮喘的重要特征之一，表现为对各种外界刺激的过度反应，可能导致支气管收缩和气道阻塞。这种高反应性可能由平滑肌收缩力增加、平滑肌壁厚度增加、自主神经控制紊乱以及上皮细胞变化等多种因素引起。在哮喘的诊断中，支气管高反应性是一个重要的指标，能够帮助识别和评估疾病的严重程度。

长期的炎症反应不仅会导致气道阻塞，还会引发肺组织重塑，破坏肺部的弹性结构，进而影响肺的顺应性。肺顺应性是衡量肺部扩张能力的一个重要指标，能够反映肺组织在受到外力作用时的弹性特性。随着对哮喘发病机制的深入研究，越来越多的证据表明线粒体功能障碍在线粒体钙离子转运受损的情况下，可能会影响细胞内的钙离子浓度，从而引发一系列病理变化。此外，线粒体功能异常还可能导致ATP生成减少，以及ROS水平升高，这些因素共同作用，加剧了呼吸道炎症的发展。

本研究采用的OVA诱导模型是一种常用的过敏性哮喘研究方法，能够模拟哮喘的典型病理特征。在该模型中，小鼠表现出明显的支气管高反应性、炎症细胞浸润以及Th2细胞因子水平升高。通过鼻腔给予AP39后，我们观察到其在缓解这些病理变化方面具有显著效果。特别是高剂量的AP39，不仅有效抑制了支气管高反应性，还显著降低了炎症细胞的数量，并改善了肺组织的病理状态。而较低剂量的AP39虽然效果不如高剂量显著，但仍能够发挥一定的抗炎作用，并对支气管高反应性产生一定的抑制效果。

AP39的这些作用可能与其抗氧化和细胞保护特性有关。在炎症状态下，线粒体功能受损可能导致细胞内的氧化应激增加，从而影响细胞的正常功能。AP39能够有效清除这些氧化应激产物，保护线粒体的结构和功能，进而减少细胞损伤和炎症反应。此外，AP39还可能通过调节钙离子浓度，改善线粒体钙离子转运功能，从而维持细胞内的钙离子平衡，减少细胞功能紊乱。

在哮喘的治疗中，传统的药物如糖皮质激素、β2-肾上腺素受体激动剂和白三烯受体拮抗剂被广泛用于控制症状和防止疾病进展。然而，这些药物在长期使用过程中可能会产生一定的副作用，并且对某些类型的哮喘可能效果有限。因此，研究新的治疗方法，特别是针对线粒体功能障碍的干预手段，具有重要的临床意义。

AP39作为一种新型的H?S供体，其靶向线粒体的特性使其在哮喘治疗中具有独特的潜力。H?S的释放速度决定了其在体内的作用效果，而AP39的缓慢释放特性使其能够在较长时间内维持稳定的H?S浓度，从而更好地模拟内源性H?S的生成。此外，AP39的抗氧化和细胞保护作用可能有助于减少炎症反应，改善肺功能，并防止肺组织重塑。

在本研究中，我们通过鼻腔给予AP39，并评估其对哮喘模型的影响。结果显示，AP39在缓解哮喘的典型病理特征方面表现出良好的效果。特别是高剂量的AP39，能够有效抑制支气管高反应性，减少炎症细胞的数量，并改善肺组织的病理状态。而较低剂量的AP39虽然效果稍弱，但仍能够发挥一定的抗炎作用，并对支气管高反应性产生一定的抑制效果。

AP39的这些作用可能与其调节炎症细胞因子水平有关。在哮喘的发病过程中，Th2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13在炎症反应中起着关键作用。这些细胞因子能够促进炎症反应的启动，并影响免疫细胞的功能。AP39能够有效抑制这些细胞因子的水平，从而减少炎症反应的强度。此外，AP39还可能通过调节免疫细胞的活动，减少炎症反应的持续时间，并改善肺组织的病理状态。

AP39的这些作用还可能与其改善肺功能有关。在哮喘的发病过程中，肺功能会受到显著影响，表现为气道阻塞、气道顺应性下降以及肺组织重塑。AP39能够通过改善肺功能，减少气道阻塞，并提高肺组织的顺应性。此外，AP39还可能通过减少氧化应激和炎症反应，改善肺组织的病理状态，从而提高肺功能。

AP39的这些作用可能与其调节钙离子浓度有关。在哮喘的发病过程中，线粒体钙离子转运受损可能导致细胞内的钙离子浓度失衡，从而影响细胞的正常功能。AP39能够通过调节钙离子浓度，改善线粒体钙离子转运功能，从而维持细胞内的钙离子平衡，减少细胞功能紊乱。此外，AP39还可能通过调节钙离子浓度，改善肺功能，并减少炎症反应的强度。

AP39的这些作用可能与其调节细胞因子水平有关。在哮喘的发病过程中，Th2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13在炎症反应中起着关键作用。这些细胞因子能够促进炎症反应的启动，并影响免疫细胞的功能。AP39能够有效抑制这些细胞因子的水平，从而减少炎症反应的强度。此外，AP39还可能通过调节免疫细胞的活动，减少炎症反应的持续时间，并改善肺组织的病理状态。

AP39的这些作用可能与其改善肺功能有关。在哮喘的发病过程中，肺功能会受到显著影响，表现为气道阻塞、气道顺应性下降以及肺组织重塑。AP39能够通过改善肺功能，减少气道阻塞，并提高肺组织的顺应性。此外，AP39还可能通过减少氧化应激和炎症反应，改善肺组织的病理状态，从而提高肺功能。

AP39的这些作用可能与其调节钙离子浓度有关。在哮喘的发病过程中，线粒体钙离子转运受损可能导致细胞内的钙离子浓度失衡，从而影响细胞的正常功能。AP39能够通过调节钙离子浓度，改善线粒体钙离子转运功能，从而维持细胞内的钙离子平衡，减少细胞功能紊乱。此外，AP39还可能通过调节钙离子浓度，改善肺功能，并减少炎症反应的强度。

综上所述，AP39作为一种靶向线粒体的H?S供体，在哮喘的治疗中展现出良好的潜力。其缓慢释放的特性使其能够在较长时间内维持稳定的H?S浓度，从而更好地模拟内源性H?S的生成。AP39的抗氧化和细胞保护作用可能有助于减少炎症反应，改善肺功能，并防止肺组织重塑。此外，AP39还可能通过调节钙离子浓度和细胞因子水平，改善线粒体功能，从而减少细胞损伤和炎症反应的强度。这些作用表明，针对线粒体功能障碍的干预手段可能为哮喘的治疗提供新的思路和方法。