利用人工智能模拟上皮伤口闭合过程：不同细胞类型的比较研究

《Regenerative Therapy》：Modeling epithelial wound closure dynamics with AI: A comparative study across cell types

伤口愈合的动态监测及AI模型优化研究。本研究提出集成图像分割和时间序列建模的AI框架，通过改进的UNet++模型实现高精度伤口区域分割（Dice系数提升至Otsu方法的8.8e-49倍显著性差异），并比较随机森林（RF）、支持向量回归（SVR）、ARIMA和时空卷积网络（TCN）的时序建模性能。结果显示RF在MCF7（MAE=0.48%，R2=0.968）和MCF10A（MAE=1.73%，R2=0.872）中均表现最优，而TCN对肿瘤细胞动态捕捉更有效。研究为慢性溃疡管理和肿瘤边缘监测提供了可解释的AI工具，揭示了细胞类型特异性愈合轨迹的建模需求。

　　本研究旨在开发一种结合图像分割与时间序列建模的综合人工智能（AI）框架，以实现对正常上皮细胞（MCF10A）和肿瘤细胞（MCF7）在体外伤口修复过程中的动态监测。皮肤伤口愈合是一个复杂的多阶段过程，涉及止血、炎症、增殖和重塑等多个环节。这一过程受到细胞内信号传导网络和局部微环境因素（如氧气水平、细胞外基质组成、炎症介质浓度等）的严格调控。此外，系统性因素如代谢状态和免疫功能也会显著影响愈合效果。在正常情况下，大多数伤口可以自行愈合，但在糖尿病、癌症、免疫功能障碍或老年等特殊人群中，愈合过程常常受到严重干扰，导致愈合时间延长、修复质量下降，甚至发展为慢性非愈合性伤口。慢性伤口不仅严重影响患者的生活质量，还对医疗系统造成巨大负担，成为现代临床管理中的重大挑战。

传统的伤口愈合评估方法通常依赖于终点指标，如总的闭合率和愈合时间，这些方法往往基于静态图像进行分析，无法对愈合过程中的动态变化进行连续量化。这种方法忽视了愈合过程中时间依赖性和非线性特征，从而遗漏了细胞迁移的周期性波动和阶段性的突变，限制了对不同细胞类型迁移行为差异的理解。因此，为了推动再生医学的发展并改进诊断和治疗系统，有必要从愈合过程中提取连续的、多维的生物信号，并构建能够预测动态变化的模型。

近年来，人工智能技术的进步为自动化识别和建模伤口愈合过程提供了新的可能性，尤其是在医学图像分析领域，深度学习模型表现出在组织边界划分、异常区域检测和时间特征提取方面的卓越能力。语义分割网络在分析皮肤、角膜和肿瘤的医学图像方面已被证明是强有力的工具，能够准确识别和量化伤口区域。在实际应用中，深度学习模型如UNet++、DeepLabv3+、Attention UNet等已被广泛用于医学图像分割任务，而随机森林（Random Forest, RF）、支持向量回归（Support Vector Regression, SVR）和时间卷积网络（Temporal Convolutional Network, TCN）等算法则在捕捉生物系统中的非线性动态方面展现出独特优势。这些模型能够揭示愈合过程中的复杂行为，包括阶段转换和时间动态变化。

然而，目前的研究往往将图像分割和时间建模视为独立的过程，缺乏一个能够将空间识别与时间预测相结合的系统框架。这种分离的方法限制了对愈合全过程的跟踪，也阻碍了对愈合机制的深入理解。不同细胞类型（如正常上皮细胞和肿瘤细胞）在迁移能力和对微环境的反应上存在显著差异，这些差异可能会影响AI模型的预测准确性，但尚未得到充分研究。在复杂的临床场景中，如糖尿病足溃疡或术后慢性伤口，伤口环境通常表现出高度的异质性和非稳态演化，传统的终点指标评估方法难以满足实时监测和阶段特异性干预的需求。因此，开发一种能够同时处理空间和时间信息的综合AI框架显得尤为重要。

本研究提出并验证了一种集成的AI分析框架，该框架结合了增强的UNet++模型与多种时间序列建模方法，用于量化体外伤口闭合的动态变化，并比较不同细胞类型在愈合过程中的表现。研究中使用了公开的伤口愈合实验数据集（Wound Healing Assay Dataset, WHAD），该数据集包含灰度图像和对应的二值掩码，用于指示伤口区域。为了提高分割的准确性，研究团队对UNet++模型进行了改进，引入了空间注意力机制和多尺度输入策略，以增强对伤口边缘的识别能力和对尺度变化的鲁棒性。分割结果通过Dice系数和IoU（交并比）进行评估，结果显示，改进后的UNet++模型在分割精度和时间稳定性方面均优于传统的Otsu阈值分割方法。

在时间序列建模方面，研究团队采用了多项回归模型、随机森林、支持向量回归、自回归积分滑动平均（ARIMA）模型和时间卷积网络（TCN）。这些模型分别用于分析不同细胞类型在伤口闭合过程中的动态变化。研究结果表明，随机森林模型在两种细胞类型中均表现出优异的预测性能，其在MCF7细胞组中的平均绝对误差（MAE）为0.48%，R2值为0.968；在MCF10A细胞组中的MAE为1.73%，R2值为0.872。相比之下，多项式回归虽然在一定程度上能够捕捉非线性趋势，但其解释力有限，特别是在MCF7细胞组中表现出较大的拟合误差。支持向量回归（SVR）在MCF10A细胞组中表现出较好的性能，但在MCF7细胞组中由于数据分布的复杂性，其预测能力明显下降。ARIMA模型在两种细胞类型中均表现不佳，其R2值为负数，表明其在处理非稳态和突变性愈合轨迹时存在严重局限。TCN模型在MCF7细胞组中能够捕捉到多个阶段转换点，但在MCF10A细胞组中由于过度平滑或过拟合，其预测性能相对较差。

这些结果表明，随机森林模型在处理复杂的愈合动态方面具有显著优势，特别是在捕捉非线性变化和阶段转换方面。相比之下，传统的统计模型如ARIMA在处理非稳态和非线性数据时存在明显不足。此外，研究还发现，不同细胞类型在愈合过程中的表现存在显著差异，这可能与它们的迁移能力和对微环境的响应有关。例如，MCF7细胞由于其高度的侵袭性和动态增殖特性，表现出更为复杂和不可预测的愈合轨迹，而MCF10A细胞则具有更稳定的迁移模式和更平滑的愈合趋势。这些发现为优化AI模型架构提供了生物学依据，表明在构建愈合预测模型时，需要考虑细胞类型特异性的行为特征。

尽管本研究取得了一定的成果，但仍存在一些局限性。首先，分割模型的评估主要基于Otsu阈值分割方法，虽然这种方法能够有效提升分割精度，但与更先进的深度学习模型（如DeepLabv3+、Attention UNet和FPN）相比，仍然存在一定的不足。因此，未来的研究可以进一步拓展评估范围，引入更多深度学习模型以全面验证其性能。其次，当前的数据集包含的时序帧数量相对较少，这可能限制了模型对长期趋势或延迟阶段转换的捕捉能力。未来的研究可以通过延长成像时间和跟踪周期，提高模型的分辨率和泛化能力。第三，模型训练过程中并未使用明确的愈合阶段标签（如炎症期、增殖期和迁移期），这可能影响模型的可解释性和临床适用性。因此，未来的研究可以考虑引入阶段特异性标签，以构建更具针对性的预测模型。最后，本研究主要关注形态学指标，而未整合分子层面的信息，如细胞因子谱、蛋白表达水平或代谢标志物。未来的研究可以尝试构建多模态框架，将图像数据与组学数据相结合，以更全面地理解愈合过程。

展望未来，本研究提出的AI建模框架在临床转化方面具有广阔的应用前景。该框架通过高度自动化和稳健的图像分割与时间建模能力，可以集成到高通量成像系统中，用于实时评估和可视化跟踪伤口愈合过程。这种集成将极大提高再生医学研究的效率，并加速药物候选者的筛选。在个性化医疗的背景下，该模型可以用于慢性伤口的连续监测，如糖尿病足溃疡，从而实现愈合进展和治疗反应的动态量化。此外，该模型还可以用于识别特定的愈合阶段，作为阶段特异性临床干预的决策支持工具。未来的研究可以通过引入多模态数据和阶段特异性标签，进一步提升模型的精度和可解释性，从而推动AI系统在伤口管理中的智能化和个性化应用。